Иммунодефицит - снижение количественных показателей и/или функциональной активности основных компонентов иммунной системы, приводящее к нарушению защиты организма от патогенных микроорганизмов и проявляющееся повышенной инфекционной заболеваемостью.
Как известно, основная функция системы иммунитета - распознавание и элиминация чужеродных веществ антигенной природы, проникающих в организм из окружающей среды (микроорганизмы) или возникающих эндогенно (опухолевые клетки). Эта функция реализуется с помощью факторов врождённого иммунитета (фагоцитоза, противомикробных пептидов, белков системы комплемента, системы NK-клеток и др.) и приобретённого, или адаптивного иммунитета, осуществляемого с помощью клеточного и гуморального иммунных ответов. Регуляция активности компонентов иммунной защиты организма и их взаимодействие происходит с помощью цитокинов и межклеточных контактов.
В каждом из перечисленных компонентов иммунной системы, а также в механизмах их регуляции могут возникнуть нарушения, приводящие к развитию иммунодефицита, основное клиническое проявление которого - повышенная чувствительность к возбудителям инфекционных заболеваний. Различают 2 вида иммунодефицитов: первичные и вторичные.
Первичные иммунодефициты (ПИД) - наследственные заболевания, обусловленные дефектами генов, контролирующих иммунный ответ. ПИД - заболевания, разнообразные по характеру и выраженности иммунных дефектов, клинических проявлений и молекулярных нарушений. Для клинической картины ПИД характерны повторные и хронические, тяжело протекающие инфекционные процессы, в большей степени бронхолёгочной системы
и ЛОР-органов, кожи и слизистых оболочек; могут развиться гнойные лимфадениты, абсцессы, остеомиелит, менингит и сепсис. При некоторых формах имеются проявления аллергии, аутоиммунных заболеваний и возможно развитие некоторых злокачественных опухолей. Следует обращать внимание на отставание по возрастным показателям физического развития. В настоящее время описано около 80 ПИД, выявлены гены, ответственные за развитие большинства этих заболеваний. Адекватные лабораторные анализы позволяют дифференцировать патологию на уровне лимфоцитов и патологию на уровне нелимфоцитарных механизмов деструкции и выведения антигенов.
Распространённость ПИД зависит от формы заболевания и в среднем составляет от 1:10 000 до 1:100 000 новорождённых. Селективный дефицит IgA, например, встречается гораздо чаще от 1:500 до 1:1500 человек общей популяции. Распространённость различных форм ПИД варьирует в разных странах. Наиболее часто встречаются дефекты антителообразования - 50-60% случаев, комбинированные ПИД - 10-30%, дефекты фагоцитоза - 10-20%, дефекты комплемента - 1-6%. Большинство ПИД манифестируют в раннем детстве, хотя возможно и более позднее начало некоторых форм ПИД, в частности общей вариабельной иммунологической недостаточности (ОВИН).
По механизмам развития выделяют 4 основные группы ПИД:
1-я группа - преимущественно гуморальные, или В-клеточные
ПИД;
2-я группа - комбинированные ПИД (при всех Т-клеточных иммунодефицитах есть нарушение функции В-клеток);
3-я группа - ПИД, обусловленные дефектами фагоцитоза;
4-я группа - ПИД, обусловленные дефектами в системе комплемента.
Принципы диагностики первичных иммунодефицитов
Ранняя диагностика и своевременное начало лечения определяют прогноз заболевания. Постановка диагноза на уровне участковых педиатров представляет определённые трудности, что нередко обусловлено отсутствием возможности своевременного консультирования больного врачом-иммунологом и проведения специального лабораторного иммунологического обследования (табл. 11-1). Хотя знание особенностей клинической картины ПИД и измене-
ния в общеклинических лабораторных анализах позволяют заподозрить ПИД и направить больного к специалистам. Европейское общество по иммунодефицитам разработало протоколы ранней диагностики ПИД, а также создало электронную базу данных Европейского регистра ПИД. Алгоритм диагностики ПИД показан на рис. 11-1.
Таблица 11-1. Этапы иммунологического обследования при подозрении на иммунодефицит
Рис. 11-1. Алгоритм диагностики первичных иммунодефицитов
Общие особенности клинической картины первичных иммунодефицитов
Ведущим в клинической картине ПИД является так называемый инфекционный синдром - повышенная восприимчивость к возбудителям инфекционных заболеваний в целом, необычно тяжёлое рекуррентное (рецидивирующее) их клиническое течение, наличие в этиологии заболевания атипичных возбудителей (часто оппортунистических). Тип возбудителя определяется характером иммунного дефекта. При дефектах антителообразования удаётся выявить устойчивую к антибактериальным препаратам флору - стафилококков, стрептококков, гемофильную палочку. При Т-клеточной иммунной недостаточности помимо бактерий выявляют вирусы (например, семейство герпесвирусов), грибки (Candida spp., Aspergillus и др.), а при фагоцитарных дефектах - стафилококки, грамотрицательные бактерии, грибки и т.д.
Лабораторные исследования
Если клинические данные позволяют заподозрить ПИД, то следует провести следующие исследования:
Определение развёрнутой формулы крови (особенно важны количественные и процентные показатели лимфоцитов);
Определение уровней IgG, IgA и IgM в сыворотке крови;
Подсчёт субпопуляций T- и B-лимфоцитов;
По специальным показаниям:
◊ анализ функционального состояния фагоцитов (наиболее простой и информативный анализ - тест на восстановление тетразолиевого синего);
◊ анализ на содержание основных компонентов комплемента (начинают с C3 и C4);
◊ анализ на ВИЧ-инфекцию (если есть возможные факторы риска);
◊ молекулярно-генетические исследования при показаниях.
Принципы лечения первичных иммунодефицитов
Главная цель терапии ПИД - лечение осложнений заболевания и их профилактика. Этот подход вызван тем, что дефекты иммунной системы при ПИД заложены на генетическом уровне. В настоящее время проводят интенсивные исследования по ген-
ной терапии иммунодефицитов, что может привести к появлению более радикальных методов их лечения.
В зависимости от формы ПИД лечение заключается в проведении заместительной терапии, лечении и профилактике инфекционных, аутоиммунных проявлений заболевания, лечении злокачественных новообразований и применении специальных методов, включая трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (в зависимости от типа ПИД).
ДЕФЕКТЫ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ
Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей
Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей связана с физиологической особенностью поэтапного формирования системы иммуноглобулинов. В наибольшей степени «запаздывает» созревание IgM и IgA антителообразования. У здоровых детей содержание материнских IgG постепенно снижается и после полугода возрастает выработка собственных IgG-антител. У некоторых детей, однако, нарастание уровня иммуноглобулинов задерживается. Такие дети могут страдать рекуррентными бактериальными инфекционными заболеваниями. В этих случаях не следует прибегать к инфузиям препаратов донорских иммуноглобулинов (введению внутривенного иммуноглобулина).
Селективный дефицит иммуноглобулина A
Селективный дефицит иммуноглобулина A (SD IgA - Selective Deficiency of IgA) развивается в результате дефекта гена tnfrsf13b
или р). Дефицит IgA при наличии иммуноглобулинов других классов - самый частый иммунодефицит, выявляемый в общей популяции с частотой 1:500-1500 человек (у больных, страдающих аллергией, ещё чаще). Различают недостаточность IgA селективную, т.е. заключающуюся в дефиците одного из подклассов (30% случаев), и полную (70% случаев). Дефицит подкласса IgA2 приводит к более выраженной клинической картине, чем дефицит подкласса IgA1. Возможны и сочетания дефицита IgA с другими нарушениями: с дефектом биосинтеза IgG и с аномалиями T-лимфоцитов. Подавляющее большинство лиц с селективным
дефицитом IgA практически здоровы. Для детей моложе 2 лет дефицит IgA - физиологическое состояние.
Выявляют снижение концентрации сывороточного IgA до <5 мг/дл у детей старше 4 лет; IgG и IgM в норме, количество и соотношение субпопуляций лимфоцитов и их функциональная активность могут быть в норме.
Клиническая картина. При дефиците IgA могут развиваться 3 группы патологических синдромов: инфекционный, аутоиммунный и аллергический. Пациенты с дефицитом IgA предрасположены к рецидивирующим инфекционным заболеваниям верхних дыхательных путей и органов пищеварения. Наиболее частыми и тяжело протекающими являются разнообразные аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, синдром Шегрена, васкулит с поражением сосудов мозга, аутоиммунный тиреоидит, СКВ, гломерулонефрит, гемолитическая анемия, сахарный диабет I типа, витилиго и др.). Частота встречаемости целиакии превышает таковую у детей с нормальным IgA в 10 раз. Наиболее часто выявляемые аллергические проявления: непереносимость белка коровьего молока, атопический дерматит (АтД), бронхиальная астма.
Лечение. Случаи бессимптомного течения не требуют никакого специального лечения; при наличии клинических проявлений инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний проводят лечение в соответствии со стандартами.
Заместительная терапия донорскими иммуноглобулинами не показана ни при селективном, ни при полном дефиците IgA, поскольку высока вероятность образования у реципиента антиизотипических антител к IgA и развития обусловленных ими трансфузионных осложнений.
Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток
X-сцепленная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) составляет 90% всех случаев агаммаглобулинемии. Болеют мальчики, сыновья (אּ, ρ) носительниц дефектного гена btk (Xq21.3-q22), кодирующего специфичную для B-лимфоцитов протеинтирозинкиназу Btk (Bruton"s tyrosine kinase - тирозинкиназа Брутона). В результате дефекта происходит нарушение внутриклеточных сигнальных путей, рекомбинация тяжёлых цепей иммуноглобулинов, диффе-
ренцировка пре B-клеток в B-лимфоциты. У 10% больных агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток наследуется аутосомнорецессивно. В настоящее время описано 6 генетических дефектов, включая молекулы пре-В-клеточного рецептора, цитоплазматического адапторного протеина В-клеток (BLNK) и гена Leucine-Rich Repeat-Containing 8 (LRRC8).
Данные лабораторных исследований. Отсутствуют периферические B-лимфоциты. В костном мозге присутствуют пре-B-клетки с μ-цепью в цитоплазме. Число T-лимфоцитов и функциональные тесты на T-лимфоциты могут быть норме. IgM и IgA в крови выявить не удаётся; IgG может присутствовать, но в малых количествах (0,4-1,0 г/л). Нет антител к антигенам групп крови и к вакцинным антигенам (столбнячному, дифтерийному токсинам и др.). Может развиваться нейтропения. Гистологическое исследование лимфоидной ткани: в лимфоидных фолликулах нет герминативных (зародышевых) центров и плазматических клеток.
Клиническая картина. Если семейный анамнез неизвестен, то диагноз становится очевидным в среднем к возрасту 3,5 лет. Для заболевания характерны гипоплазия лимфоидной ткани, тяжело протекающие гнойные инфекции, инфекционные заболевания верхних (синуситы, отиты) и нижних (бронхиты, пневмонии) дыхательных путей; возможны гастроэнтериты, пиодермии, септические артриты (бактериальные или хламидиозные), септицемия, менингит, энцефалит, остеомиелит. В качестве возбудителей заболеваний дыхательных путей чаще всего выступают Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, диареи кишечные бактерии или лямблии Giardia lamblia. Также пациенты с агаммаглобулинемией подвержены инфекционным заболеваниям, вызванным микоплазмами и уреаплазмами, являющимися причиной развития хронических пневмоний, гнойных артритов, циститов и абсцессов подкожной клетчатки. Из вирусов типичны нейротропные вирусы ECHO-19 и коксаки, вызывающие как тяжёлые острые, так и хронические энцефалиты и энцефаломиелиты. Проявлениями энтеровирусных инфекций могут быть дерматомиозитоподобный синдром, атаксия, головные боли, нарушения поведения. У больных детей при иммунизации живой полиовакциной, как правило, выявляют продолжительное выделение через слизистые оболочки вируса полиомиелита, причём с восстановленной и нарастающей вирулентностью (т.е. в детском коллекти-
ве реальна опасность заражения здоровых детей полиомиелитом в результате контакта с вакцинированным иммунодефицитным ребёнком). Аутоиммунные нарушения при агаммаглобулинемии могут быть представлены ревматоидным артритом, склеродермоподобным синдромом, склередемой, неспецифическим язвенным колитом, сахарным диабетом I типа (обусловлены преобладанием Th1 иммунного ответа).
Физикальный осмотр. Обращают внимание на отставание в физическом развитии, на форму пальцев (пальцы в виде барабанных палочек), изменения формы грудной клетки, характерные для заболеваний нижних дыхательных путей, гипоплазию лимфатических узлов и миндалин.
Лечение.
Заместительная терапия: препараты внутривенного иммуноглобулина вводят каждые 3-4 нед пожизненно. Дозы иммуноглобулинов подбирают так, чтобы создать в сыворотке больного их концентрацию, перекрывающую нижнюю границу возрастной нормы.
Обсуждают возможность генной терапии - ген Btk клонирован, однако его гиперэкспрессия ассоциирована со злокачественной трансформацией кроветворной ткани.
В случае упорной нейтропении применяют ростовые факторы. При появлении признаков аутоиммунной патологии возможно назначение препаратов моноклональных антител (инфликсимаб и др.).
Общая вариабельная иммунная недостаточность
Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) - группа синдромов, характеризующихся дефектом синтеза антител и клеточного иммунитета. Достоверный диагностический критерий ОВИН - значительное снижение содержания иммуноглобулинов двух или трёх основных изотипов у лиц обоего пола в сочетании с одним из нижеперечисленных признаков:
Дебютом заболевания в возрасте старше 2 лет;
Отсутствием изогемагглютининов и/или низким ответом на вакцинацию;
Исключении других причин агаммаглобулинемии.
У некоторых больных причина развития ОВИН - мутации генов, кодирующих молекулы, вовлечённые в процессы созревания и выживания В-клеток: BAFF-R (B-cell Activating Factor Receptor), Blimp-1 (B-lymphocyte induced maturation protein-1) и ICOS (Inducible costimulator). Происходит нарушение способности B-лимфоцитов дифференцироваться в плазматические клетки, развиваются дефекты антителообразования, возможна дисфункция T-лимфоцитов, наблюдается повышенная склонность к инфекционным заболеваниям. Синдром может проявляться в раннем детстве, в подростковом возрасте или у молодых людей.
Данные лабораторных исследований. Существенно снижены уровни IgG и IgA (примерно у 50% больных) и IgM (вплоть до невыявляемых количеств). Число B-лимфоцитов в крови соответствует норме или снижено. Число T-лимфоцитов у большинства больных в норме. У тяжёлых больных возможно развитие лимфопении (менее 1500x10 3 клеток в 1 л крови). Число NK-клеток снижено. Выработка специфических антител в ответ на иммунизацию снижена или отсутствует. Пролиферация лимфоцитов и образование ИЛ-2 под действием митогенов и антигенов значительно нарушены.
Клиническая картина. Выявляют рекуррентные бактериальные инфекционные заболевания с локализацией преимущественно в дыхательных путях и околоносовых пазухах. К моменту постановки диагноза инфекции дыхательных путей могут прогрессировать до бронхоэктазов и разлитых поражений лёгочной ткани. Возможно инфекционное поражение органов пищеварения, проявляющееся диареей, стеатореей и мальабсорбцией (и соответственно потерей массы тела). Часто выявляют инфекции, вызванные Giardia lamblia, Pneumocystis carinii или вирусами семейства Herpetoviridae. Больные ОВИН склонны к развитию гнойных артритов, вызываемых микоплазмами и уреаплазмами. Проявлениями энтеровирусных инфекций могут быть энцефаломиелиты, полиемиелито- и дерматомиозитоподобный синдромы, поражения кожи и слизистых оболочек. Аутоиммунные заболевания протекают тяжело и могут определять прогноз ОВИН. Иногда первыми клиническими проявлениями ОВИН являются артрит, неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, склерозирующий холангит, мальабсорбция, СКВ, нефрит, миозит, аутоиммунное поражение лёгких в виде лимфоидного интерстициального пневмонита, нейтропения,
тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия, пернициозная анемия, тотальная алопеция, васкулит сетчатки, фотосенсибилизация. У больных ОВИН значительно повышена частота (в 15% случаев), саркоидозоподобных гранулём и незлокачественной лимфопролиферации. Лечение.
Противобактериальная химиотерапия.
Заместительная терапия: препараты внутривенного иммуноглобулина вводят каждые 3-4 нед пожизненно.
При аутоиммунных осложнениях - иммуносупрессивная терапия (глюкокортикоиды, азатиоприн, циклоспорин А) и возможно назначение препаратов моноклональных антител (инфликсимаб и др.).
Гипер-IgМ-синдромы
Гипер-IgM-синдромы - довольно редкие заболевания, характеризуемые выраженным снижением или полным отсутствием IgG, IgA и нормальной или повышенной концентрацией сывороточного IgM. Это вызвано неспособностью В-лимфоцитов осуществлять переключение классов иммуноглобулинов и гипермутагенез вариабельных доменов. К настоящему времени идентифицировано 6 генетических дефектов, приводящих к развитию гипер-IgMсиндрома.
. Тип 1 (HIGM 1). Х-сцепленный дефицит CD40 лиганда (70% случаев гипер-IgM-синдромов), приводящий к неспособности Т-клеток эффективно взаимодействовать с В-лимфоцитами.
. Тип 2 (HIGM 2). Аутосомно-рецессивный, связанный с дефектом AID - индуцированной активацией цитидин дезаминазы (ген Aicda, 12р13) - фермента, участвующего в переключении классов иммуноглобулинов и гипермутагенезе.
. Тип 3 (HIGM 3). Аутосомно-рецессивный, связанный с мутацией гена молекулы CD40. При этом В-клетки сами по себе не способны эффективно взаимодействовать с Т-лимфоцитами. Фенотипические проявления сходны с таковыми для типа 1.
. Тип 4 (HIGM 4). Аутосомно-рецессивный; в некоторых случаях мутации возникают de novo. Cвязан с дефектом UNG - урацил-ДНК-гликозилазы - фермента, тоже участвующего
в переключении классов иммуноглобулинов, но уже после действия AID. В этом случае гипермутагенез не затронут и синдром протекает с меньшей тяжестью.
. Тип 5 (HIGM 5). Дефект только в переключении классов, гипермутагенез не затронут. Причинная мутация пока не выявлена, но, очевидно, дефект в ферменте, действующем после
AID.
. Тип 6 (HIGM-ED). Х-сцепленный, ассоциированный с дисгидротической эктодермальной дисплазией, вызван дефицитом NEMO (модулятора NF-kB), приводящим к нарушению передачи сигнала с CD40.
X-сцепленный гипер-IgM-синдром выявляют чаще других. Развивается при дефекте гена, кодирующего CD40L (CD154, ген расположен на Xq26-q27.2) - лиганд для CD40. Недостаточность экспрессии CD40L T-лимфоцитами приводит к невозможности переключения классов иммуноглобулинов в B-лимфоцитах с IgM на другие изотипы, а также к нарушению формирования B-клеток памяти, Т-клеточного репертуара и Th1-клеточного ответа, направленного против внутриклеточных микроорганизмов. Болеют мальчики
Данные лабораторных исследований. IgG, IgA, IgE определить не удаётся или выявляются в очень малых количествах. Уровень IgM в норме (в 50% случаев) или повышен, зачастую значительно. Количество Т- и В-клеток в норме; снижен пролиферативный ответ Т-клеток, индуцированный антигенами. IgM поликлональны, иногда моноклональны. Выявляют аутоантитела IgM изотипа (антиэритроцитарные, антитромбоцитарные, антитиреоидные, антитела к антигенам гладкомышечной ткани). В лимфоидной ткани отсутствуют герминативные центры, но есть плазматические клетки.
Клиническая картина. Первые проявления возникают в младенческом и раннем детском возрасте. Характерны повторные инфекции различной локализации (в первую очередь респираторного тракта), в том числе оппортунистические (вызванные Pneumocystis carinii). Также характерны поражения вирусами (цитомегаловирус и аденовирусы), Criptococcus neoformans, микоплазмами и микобактериями. Криптоспоридиальная инфекция может быть причиной острой и хронической диареи (развивающейся у 50% больных) и склерозирующего холангита. Часто развиваются анемии, нейтропении, изъязвление слизистой полости рта, гингивит, язвенные
поражения пищевода, различных отделов кишечника, неспецифический язвенный колит. Выявляют предрасположенность к аутоиммунным расстройствам (серонегативный артрит, гломерулонефрит и др.) и злокачественным новообразованиям (преимущественно лимфоидной ткани, печени и билиарного тракта). Могут развиваться лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия. Лечение
Регулярная заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином.
Противобактериальная химиотерапия. Для профилактики и лечения пневмоцистных пневмоний применяют ко-тримоксазол [сульфаметоксазол+триметоприм] и пентамидин.
Для предупреждения поражения печени и билиарного тракта следует употреблять только кипяченую или фильтрованную воду, проводить регулярное обследование (ультразвуковое исследование, биопсию печени по показаниям).
При лечении нейтропении и изъязвлений полости рта применяют глюкокортикоиды и препараты гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
При развитии аутоиммунных осложнений назначают иммуносупрессивную терапию (глюкокортикоиды, азатиоприн, циклоспорин А), а также препараты на основе моноклональных антител.
Оптимальный метод лечения - трансплантация костного мозга от HLA-совместимых доноров (уровень выживания 68%, лучше проводить в возрасте до 8 лет).
КОМБИНИРОВАННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ДЕФЕКТОМ Т-ЛИМФОЦИТОВ
Тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность
ТКИН (SCID - Severe Combined Immune Deficiency) - группа синдромов, характеризующихся снижением уровня Т-лимфоцитов или полным их отсутствием и нарушением адаптивного иммунитета. . Ретикулярная дисгенезия, характеризующаяся нарушением созревания лимфоидных и миелоидных предшественников на ранних этапах: нейтропения и T - B - NK - .
. X-сцепленная ТКИН, развивающаяся в результате мутации гена IL-2RG [(CD132, общая у -цепь рецептора для ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15 и ИЛ-21), Xq13.1-q21.1, אּ], что приводит к блокаде рецепторов и неспособности клеток-мишеней ответить на действие соответствующих интерлейкинов (более 50% всех случаев ТКИН); T - B + NK - .
. Недостаточность тирозинкиназы Janus3 [ген JAK3 (19p13.1), ρ]; при дефектах гена нарушается передача активационного сигнала от общей у -цепи ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15, ИЛ-21 к ядру клетки, что приводит к нарушению дифференцировки Т- и NK-клеток; T - B+NK - .
. Недостаточность протеинтирозинфосфатазы (CD45, ген PTPRC, 1q31-q32); при дефекте гена происходит усиление ингибирующей активности киназы Csk на протеинтирозинкиназу Src с нарушением фосфорилирования ITAM-доменов TCR и BCR; T - B+NK+.
. Полный дефицит ферментов RAG1 и RAG2, активирующих рекомбинацию V(D)J-сегментов иммуноглобулинов и TCR [гены RAG1 и RAG2 (11р13), ρ]; T - B - NK + .
. Синдром Оменна (неполный дефицит ферментов RAG1 и
RAG2) [гены RAG1 и/или RAG2 (11p13-p12), р]. Благодаря
невысокой остаточной активности этих ферментов всё же развивается некоторое количество клонов T-лимфоцитов, специфичных к антигенам эпителиальных тканей кожи и пищеварительного тракта, где они и размножаются и продуцируют большие количества ИЛ-4 и ИЛ-5, вызывая гиперэозинофилию и образование IgE остаточными B-лимфоцитами (при отсутствии иммуноглобулинов других классов). Характерна эритродермия и пахидермия с алопецией в области скальпа и бровей, изнуряющая диарея, угрожающий жизни инфекционный синдром; гепатоспленомегалия и гиперплазия лимфатических узлов.
. ТКИН с повышенной чувствительностью к ионизирующей радиации. Дефект ядерного белка Artemis [ген DCLRE1C, (10p), р], входящего в комплекс ферментов, необходимых для репарации ДНК (участвует в соединении двухцепочечных разрывов), при мутации гена происходит нарушение V(D)J-рекомбинации; T - B - NK + .
. Дефицит ИЛ-2 [ген IL-2, 4q26-q27].
Мутации гена а-цепи рецептора ИЛ-2 (CD25) (10р15-р14); T - B + NK + .
Мутации гена а-цепи рецептора ИЛ-7 (CD127) (5р13); T - B + NK + .
Дефицит ТАР (Transporter for Antigen Presentation), необходимого для транспорта антигенных пептидов в эндоплазматический ретикулум гена а-цепи рецептора ИЛ-7 (CD127) (5р13); T - B + NK + .
Мутации генов цепей CD3 (CD3γ, CDδ и CDε), приводящие к снижению количества зрелых Т-лимфоцитов, нарушению их дифференцировки; T - B + NK + .
Недостаточность протеинтирозинкиназы ZAP-70 [ген ZAP-70 (2q12), р]. При мутации гена страдает фосфорилирование доменов ITAM ζ-цепи TCR и ITAM-содержащих рецепторов NK-клеток, развивается селективный дефицит CD8 + Т-клеток (содержание CD4 + Т-лимфоцитов в норме, но выражены функциональные нарушения в виде отсутствия образования этими клетками ИЛ-2 и пролиферации).
Недостаточность аденозиндезаминазы [ген ada (20q12-q13.11 , р)], приводящая к накоплению в клетках метаболитов (дезоксиаденозинтрифосфата и S-аденозилгомоцистеина), ингибирующих пролиферацию Т- и В-лимфоцитов (описаны варианты с поздним дебютом заболевания); T - B - NK - .
Недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы [ген pnp (14q11.2), р], приводящая к накоплению в клетках дезоксигуанозинтрифосфата, ингибирующего пролиферацию Т-лимфоцитов (сопутствующие синдромы - урикемия и урикурия); T - B + NK - .
Данные лабораторных исследований. Выявляют вариабельную, иногда глубокую лимфопению; лимфоциты неспособны пролиферировать в ответ на специфический антиген; часто выражено снижение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови. На рентгенограмме грудной клетки отсутствует тень тимуса.
Клиническая картина. Обычно клинический диагноз становится ясен в первые 6 мес жизни, когда исчезают материнские IgG антитела. В клинической картине на первый план выходят тяжёлый инфекционный синдром, гипоплазия лимфоидной ткани и отставание в развитии. Инфекционный синдром характеризуется оральным кандидозом, хронической диареей, пневмонией, лихорадкой,
сепсисом бактериальной этиологии, вирусными инфекциями. Возбудители инфекций принадлежат к разным таксономическим группам: бактерии, вирусы, грибки, условно-патогенные микроорганизмы (Pneumocystis carinii). Пневмония часто бывает вызвана P. carinii, диарея - ротавирусами, Campylobacter, Giardia lamblia. Нередко манифестирует вирусный гепатит. Характерно развитие регионарного или генерализованного БЦЖита после вакцинации.
Лечение предусматривает назначение поддерживающей терапии, включающей парентеральное питание, введение внутривенного иммуноглобулина, назначение антибиотиков, противогрибковых и противовирусных препаратов. Один из основных методов лечения, позволяющих достичь выздоровления - трансплантация костного мозга, без которой дети с ТКИН, как правило, умирают на 1-м году жизни. Описаны единичные случаи, когда ребёнок в особо санированных условиях доживал до 2-3 лет. Важно как можно раньше распознать ТКИН у новорождённых, так как для них фатальна, например, иммунизация живыми вакцинами. Сразу после постановки диагноза таких детей нужно поместить в гнотобиологические условия (стерильный бокс). В случае присоединения инфекционных заболеваний проводят интенсивную противобактриальную, противовирусную и противогрибковую терапию, заместительную терапию внутривенным иммуноглобулином. Для профилактики пневмоцисных пневмоний назначают ко-тримоксазол. В случае развития БЦЖита необходимо проведение длительной интенсивной противотуберкулёзной терапии. Для переливания компонентов крови надо использовать только облучённые и отфильтрованные препараты. Есть риск развития посттрансфузионной реакции «трансплантат против хозяина» в связи с трансплацентарной передачей материнских лимфоцитов.
Синдром «голых лимфоцитов»
Так называют патологию, когда в организме не экспрессируются молекулы MHC-I или МНС-II. В отсутствие экспрессии молекул MHC-I снижено содержание CD8 + Т-лимфоцитов и отсутствует активность NK-клеток; при отсутствии МНС-II снижен уровень CD4 + T-лимфоцитов. Охарактеризовано несколько генетических дефектов. Однако эти дефекты локализованы не в генах MHC, а в нескольких разных факторах, ответственных за регуляцию их
экспрессии. Клиническая картина синдрома «голых» лимфоцитов и лечение аналогичны таковым при остальных ТКИН.
Синдром ДиДжорджи
При синдроме ДиДжорджи, или синдроме дефекта третьего и четвёртого глоточных карманов [делеции в 22q11, в том числе гена TBX1 (22q11.2), выявляют гипоплазию или аплазию тимуса, гипоплазию паращитовидной железы, пороки сердца, дефицит T-лимфоцитов, вариабельные количества B-лимфоцитов.
Данные лабораторных исследований. Значительное уменьшение количества CD3+, CD4+ и CD8+ Т-клеток и резкое снижение их пролиферативной активности, индуцированной митогенами и антигенами. Количество B- и NK-клеток в норме. Концентрации сывороточных иммуноглобулинов в большинстве случаев в пределах нормы, возможны различные варианты дисгаммаглобулинемии.
Клиническая картина. Иммунодефицитный компонент представлен гипоплазией или аплазией тимуса и рекуррентными, тяжело протекающими инфекционными заболеваниями. Выявляют также гипопаратиреоидизм (гипокальциемию и, как следствие, - тетанию, заметную на 1-2-й дни после рождения); пороки кровеносной системы (правый разворот дуги аорты, стеноз правого желудочка, дефекты в межжелудочковой и межпредсердной перегородках, тетрада Фалло, атрезия или гипоплазия лёгочной артерии); впадину нёба; аномалии лицевого скелета (увеличенное расстояние между парными органами, челюсти уменьшенного размера, особенно нижняя, низко посаженные ушные раковины, короткий подносовой желобок). Выражены аномалии строения гортани, глотки, трахеи, внутреннего уха, пищевода; нарушение развития почек, ЦНС и другие пороки развития (полидактилия, отсутствие ногтей, атрезия ануса, анальные фистулы). Характерна задержка речевого и психомоторного развития. Отмечают предрасположенность к аутоиммунным расстройствам (цитопения, аутоиммунный тиреоидит) и злокачественным новообразованиям.
Лечение. . Антибактериальная и противовирусная терапия. . Заместительная терапия препаратами внутривенного иммуноглобулина. . Хирургическое лечение с целью коррекции пороков развития. . При аутоиммунных осложнениях - иммуносупрессивная терапия. . При наличии эндокринопатий - коррекция соответствующих нарушений. . Трансплантация костного мозга неэффек-
тивна. . Оправдана трансплантация эпителиальной ткани тимуса. Коррекция функции паращитовидных желёз.
X-сцепленный лимфопролиферативный синдром
Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром характеризуется нарушением иммунного ответа на вирус Эпштейна-Барр [обусловлен дефектами гена SH2D1A (SAP) в Xq25, אּ], приводящим к неконтролируемой пролиферации В-лимфоцитов, трансформированных вирусом Эпштейна-Барр, и заражению вирусом новых клеток-мишеней.
Клиническая картина. Описано 4 наиболее распространённых фенотипа: тяжёлый инфекционный мононуклеоз, злокачественные лимфопролиферативные состояния (лимфомы, лейкозы, преимущественно В-клеточные), анемия или панцитопения (в том числе и вследствие вирус-индуцированного гемофагоцитарного синдрома), дисгаммаглобулинемия. Инфицирование вирусом Эпштейна-Барр - триггерный (пусковой) механизм формирования наиболее тяжёлых, быстропрогрессирующих и фатальных заболеваний: фульминантный инфекционный мононуклеоз (в 58% случаев приводит к летальному исходу), гемофагоцитарный синдром (без лечения в 100% случаев приводит к летальному исходу). В 10% случаев фенотип проявляется до инфицирования вирусом Эпштейна-Барр (при этом, как правило, развиваются дисгаммаглобулинемия и лимфомы). Наиболее часто выявляют различные виды гипогаммаглобулинемий. Иммунодефицит приводит к развитию бактериальных, грибковых и вирусных инфекционных заболеваний. Предположить заболевание можно у мальчиков с характерным семейным анамнезом и сероили ПЦР-позитивным тестом на вирус Эпштейна-Барр. Для диагностики рекомендуется использовать сочетание генетического анализа SH2D1A и оценки уровня экспрессии SAP.
Лечение
С целью профилактики рекомендуется использовать противовирусные препараты - ацикловир, валацикловир (их раннее назначение подавляет репликацию вируса Эпштейна-Барр в ротоглотке) и внутривенный иммуноглобулин (с высоким титром антител к вирусу Эпштейна-Барр).
При гипогаммаглобулинемиях применяют внутривенный иммуноглобулин ежемесячно в сочетании с антибактериальной терапией.
Для лечения фульминантного инфекционного мононуклеоза назначают высокие дозы ацикловира и метилпреднизолона, высокодозовая терапия внутривенным иммуноглобулином с высоким титром антител к вирусу Эпштейна-Барр и ИФНа.
При развитии гемофагоцитарного синдрома сочетают высокие дозы дексаметазона с вепезидом ♠ (этопозид).
При лечении злокачественных заболеваний используют стандартные протоколы терапии.
Радикальный метод лечения - трансплантация костного мозга от HLA-совместимых доноров.
Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром
Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром - группа заболеваний, характеризующихся доброкачественной лимфопролиферацией, гипериммуноглобулинемией, аутоиммунными нарушениями, повышенным содержанием CD3 + CD4 - CD8 - Т-лимфоцитов (двойных негативных) в периферической крови и дефектом апоптоза [дефект гена Fas (CD95) - TNFRSF6 (10q24.1), гена каспазы-10, Fas-лиганда - FasL (1q23)].
Данные лабораторных исследований. Содержание CD3 + CD4 - CD8 - Т-лимфоцитов в периферической крови или в лимфоидных тканях составляет больше 1%. Уровень IgG, IgA и IgM может быть нормальным, повышенным или даже сниженным. С возрастом гипергаммаглобулинемия сменяется низкой концентрацией сывороточных иммуноглобулинов, вплоть до агаммаглобулинемии. Выявляют аутоантитела к эритроцитам, тромбоцитам, нейтрофилам, гладким мышцам, к фактору VIII; антинуклеарные и антифосфолипидные аутоантитела, а также ревматоидный фактор и др. Характерен лимфоцитоз.
Клиническая картина. У всех больных увеличены печень, лимфатические узлы (в первые 5 лет жизни) и селезёнка. Лимфопролиферация не сопровождается повышением температуры и ночным потоотделением. Дебют аутоиммунных реакций может не совпадать с лимфопролиферацией и наступает позже. С возрастом тяжесть аутоиммунных реакций нарастает. Чаще развиваются аутоиммунные реакции против клеток крови (гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения), реже затрагиваются другие органы. Повышен риск развития злокачественных новообразований (Т- и В-лимфомы, лимфома Беркитта, атипичная лимфома, лимфогранулёматоз и др.).
Лечение. . Химиотерапевтические средства (циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, хлорамбуцил). . Глюкокортикоиды. . Спленэктомия при выраженном гиперспленизме и гемоцитопении. . В тяжёлых случаях возможна трансплантация костного мозга.
Синдром гипериммуноглобулинемии Е
Гипер-IgЕ-синдром характеризуется существенным повышением уровня сывороточного IgE, повторными абсцессами кожи и подкожной клетчатки стафилококковой этиологии, пневмонией с формированием пневмоцеле, аномалиями строения лицевого скелета, АтД. Молекулярно-генетическая природа гипер-IgЕ-синдрома до сих пор не установлена. В некоторых случаях выявлено аутосомнодоминантное, в других - аутосомно-рецессивное наследование. Предполагают, что дефекты затрагивают сигнальные молекулы цитокиновых рецепторов (в аутосомно-доминантной форме этого синдрома уже выявлены мутации в Stat3) и, возможно, связаны с нарушением функционирования субпопуляции Th17-клеток. Другой ген, ответственный за формирование гипер-IgЕ-синдрома, локализован на хромосоме 4 (4q).
Данные лабораторных исследований. Выявляют разнообразные иммунологические нарушения: повышение уровня IgE в сыворотке, нарушение хемотаксиса нейтрофилов, дефект образования антител; снижение реакции ГЗТ на кандидин, дифтерийный и столбнячный анатоксины; ослабление пролиферативной активности Т-клеток в ответ на Candida и столбнячный анатоксин при сохранении ответа на митогены. Эозинофилия в периферической крови и жидкости кожных абсцессов. Количество Т- и В-клеток в норме.
Клиническая картина. Экзема среднетяжелого течения в раннем возрасте. Характерные черты лица (широкая переносица, широкий курносый нос, асимметрия лицевого скелета, выступающий лоб, глубоко посаженные глаза, высокое нёбо). Выявляют аномалии развития скелета, сколиоз, повышенную подвижность суставов, склонность к переломам костей после незначительных травм, нарушение смены зубов. Возникают абсцессы кожи, подкожной клетчатки и лимфатических узлов. Пневмония развивается в более старшем возрасте (наиболее частые возбудители S. aureus и H. in-
fluenzae), в 77% случаев формируется пневмоцеле, присоединяется инфекция, обусловленная P. aeruginosa и A. fumigatus. Пневмония может протекать без повышения температуры. Хронический кандидоз слизистых оболочек и ногтей развивается в 83% случаев.
Лечение. . Длительная (с целью профилактики - пожизненная) антибактериальная и противогрибковая терапия. . Для лечения дерматита применяют топические средства, в тяжёлых случаях - низкие дозы циклоспорина А. . Трансплантация костного мозга неэффективна.
СИНДРОМЫ ПОЛОМОК ХРОМОСОМ
Для синдромов с хромосомной нестабильностью: атаксиятелеангиэктазия [дефект гена ДНК-топоизомеразы АТМ (11q22), р] и синдром Ниймеген [дефект гена нибрина NBS1 (8q21)] - характерны повышенная частота злокачественных опухолей, спонтанная хромосомная нестабильность и хромосомные поломки. Оба белка участвуют в репарации двунитевых разрывов ДНК и регуляции клеточного цикла. В норме двунитевые разрывы ДНК происходят в процессе V(D)J рекомбинации генов иммуноглобулинов и TCR, переключении классов иммуноглобулинов, во время кроссинговера и при мейозе. Аналогичные процессы происходят при созревании нейронов головного мозга. Дефекты репарации ДНК при атаксии-телеангиэктазии и синдрома Ниймеген обусловливают такие клинические проявления, как нарушения синтеза иммуноглобулинов, функции половых органов и нервной системы.
Атаксия-телеангиэктазия
Этот синдром (частота 1:300 тыс. новорождённых) с весьма гетерогенным фенотипом описала французский врач Д. Луи-Бар. Симптомы атаксии можно обнаружить у ребёнка уже в возрасте 2-4 мес. Атаксия обусловлена прогрессирующей дегенерацией клеток Пуркинье в мозжечке. Телеангиэктазии на коже носа, ушных раковин, на конъюнктиве появляются несколько позже, к 3-6 годам. Часто на коже возникают пятна типа «кофе с молоком». Характерны гипоплазия тимуса, лимфатических узлов, селезёнки, миндалин. Иммунодефицит проявляется снижением (нередко дисбалансом) выработки IgA, IgE, IgG2, IgG4. У 80% больных развива-
ется соответствующая инфекционная клиническая симптоматика. Снижены количество и функциональная активность Т-клеток (в основном CD4 + Т-клеток). Общее число T-лимфоцитов у большинства пациентов нормальное. Необычайно высока (в 200 раз выше, чем в общей популяции) частота новообразований (преимущественно лимфомы и карциномы), нередко приводящих к летальному исходу к 10-12 годам. Лечение симптоматическое.
Синдром Ниймеген
Синдром Ниймеген (по названию города в Голландии, где впервые описано заболевание) проявляется микроцефалией, специфическими нарушениями лицевого скелета (скошенный лоб, выступающая средняя часть лица, длинный нос, гипоплазия нижней челюсти, монголоидный разрез глаз, эпикант, большие уши), отставанием физического развития, наличием пятен «кофе с молоком» на коже; клинодактилией и синдактилией, дисгенезией яичников и др. Большинство детей страдают от рецидивирующих и хронических бактериальных инфекционных заболеваний дыхательных путей, ЛОР-органов и мочевыводящей системы. В 50% случаев развиваются злокачественные новообразования, преимущественно В-клеточные лимфомы. Выявляют различные формы дисгаммаглобулинемии, снижение CD4 + Т-клеток.
Лечение. . Симптоматическая терапия неврологических расстройств. . Заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином. . По показаниям применяют антибактериальную, противовирусную, противогрибковую терапию. . При лечении злокачественных новообразований учитывают повышенную чувствительность к радиации и химиопрепаратам.
Синдром Вискотта-Олдрича
Синдром Вискотта-Олдрича [дефект гена WASP (Xp11.23p11.22), אּ; также ρ и Ʀ] Ген WASP (от Wiskott-Aldrich syndrome) экспрессируется в лимфоцитах, ткани селезёнки и тимоцитах. Мутации этого гена ассоциированы с аномальной экспрессией в нейтрофилах и T-лимфоцитах (CD4 и CD8) молекулы CD43 (лиганд для ICAM-1, выполняет антиадгезивную функцию).
Данные лабораторных исследований. Тромбоцитопения (менее 10% от нормы) обусловлена повышенным разрушением клеток.
Тромбоциты меньшего размера, чем у здоровых людей. Уровень IgM в сыворотке крови снижен при нормальном уровне IgG и повышении содержания IgA и IgE. Снижены титры изогемагглютининов, нарушено образование антител к полисахаридным антигенам пневмококка, стрептококка, кишечной палочки, сальмонеллы, а также противовирусных антител. В раннем возрасте, как правило, количество лимфоцитов нормальное, после 6 лет выявляют лимфопению (менее 1х10 9 /л), снижение CD3 + и CD4 + Т-клеток при нормальном уровне В- и NK-клеток. Возможны эозинофилия и развитие постгеморрагической анемии. Снижается пролиферативный ответ Т-клеток на митогены и антигены, ослабляется ГЗТ. В селезёнке нормальные структуры герминативных центров и Т-клеточные зоны не выявляются.
Клиническая картина. Заболевание характеризуется триадой признаков: тромбоцитопенией, экземой и рекуррентными инфекционными заболеваниями. Геморрагический синдром проявляется рано, уже в период новорождённости (петехиальная сыпь, кефалогематомы, кровотечения из пупочной ранки, кишечные кровотечения). Экзема проявляется с раннего возраста у 80% больных. С возрастом нарастают признаки иммунодефицита: бактериальные инфекционные заболевания ЛОР-органов, дыхательной системы, органов пищеварения, кожи; распространённая или генерализованная герпетическая инфекция (Herpes simplex и Varicella zoster), цитомегаловирусные, а также грибковые (кандидоз слизистых оболочек), реже оппортунистические инфекционные заболевания. У 70% больных выявляют аутоиммунные заболевания (гемолитическая анемия, нейтропения, артрит, кожный васкулит, неспецифический язвенный колит, церебральный васкулит, гломерулонефрит, аутоиммунная тромбоцитопения). У больных старше 5 лет повышена частота злокачественных новообразований (преимущественно опухоли лимфоидной ткани).
Лечение. . Трансплантация аллогенного костного мозга или стволовых клеток (успешность операции достигает 90% при использовании трансплантата от гистосовместимого донора и 50% - при гаплоидентичной трансплантации). . Заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином. . Профилактическое назначение антибактериальных, противогрибковых и противовирусных препаратов. . Для уменьшения геморрагического синдрома проводят спленэктомию. . При аутоиммунных осложнениях назначают иммуносупрессивную терапию.
ДЕФЕКТЫ ФАГОЦИТОЗА
Хроническая гранулёматозная болезнь
Хроническая гранулёматозная болезнь характеризуется нарушением функциональной активности фагоцитов (образования активных форм кислородных радикалов, внутриклеточного киллинга и фрагментации фагоцитированных патогенов), постоянными бактериальными и грибковыми инфекционными заболеваниями и развитием гранулёматозного воспаления. Развивается хроническая гранулёматозная болезнь у лиц с различными генетическими дефектами [в 65% случаев - Х-сцепленный вариант заболевания: ген gp91-phox (Xp21.1), אּ; в 35% случаев - аутосомно-рецессивный: ген f47-phox (7q11.23), ρ; ген p67-phox (1q25), ρ; ген p22-phox (16q24), р], приводящими к нарушениям в системе НАДФ-оксидазы. При гибели короткоживущих (несколько часов) нейтрофилов неубитые бактерии «вытекают» в очаг воспаления. Макрофаги - долгоживущие клетки, и их предшественники (моноциты) мигрируют в очаг в повышенных количествах (что приводит к формированию гранулёмы), фагоцитируют микроорганизмы, но не способны их убить.
Данные лабораторных исследований. Характерны нормальные значения сывороточных иммуноглобулинов и субпопуляций лимфоцитов. Образование перекисных радикалов нейтрофилами, оцениваемое в тестах (люминолзависимой хемилюминесценции или восстановления тетразолиевого синего), резко снижено или отсутствует. На фоне инфекционных заболеваний характерны лейкоцитоз, нейтрофилёз, повышение СОЭ, анемия, гипергаммаглобулинемия.
Клиническая картина. Заболевание в большинстве случаев проявляется на первом году жизни инфекционным синдромом (инфекции внутри- и внеклеточными патогенами) и образованием гранулём. Наиболее типичны: поражение лёгких (рецидивирующие пневмонии, поражение прикорневых лимфатических узлов, абсцессы лёгких, гнойные плевриты), пищеварительного тракта, кожные абсцессы и лимфадениты. Наиболее частые возбудители - каталаза-позитивные микроорганизмы: S. aureus, Aspergillus spp., кишечные грамотрицательные бактерии (E. coli, Salmonella spp., Serratia marcescens), реже - Burkholderia cepacia и Nocardia farcinica. Характерно развитие печёночных и поддиафрагмальных абсцессов, остеомиелитов, параректальных абсцессов, сепсиса.
Самое тяжёлое, жизнеугрожающее инфекционное осложнение - аспергиллёз, который может протекать в виде диффузного поражения лёгких и других органов (жировой клетчатки, головного мозга, костей, суставов, эндокарда). У больных хронической гранулёматозной болезнью после вакцинации БЦЖ часто развивается вакциноассоциированная инфекция, вовлекающая регионарные лимфатические узлы. Микобактериальное поражение у больных хронической гранулёматозной болезнью может иметь как лёгочную, так и внелёгочную локализацию и носит затяжное течение. Для больных хронической гранулёматозной болезнью характерно отставание в физическом развитии.
Лечение. . Противомикробная терапия: профилактическое постоянное использование ко-тримоксазола и противогрибковых препаратов (итраконазола и др.); при возникновении инфекционных осложнений парентерально проводится комбинированная антибактериальная терапия (2-3 бактерицидных антибиотика, проникающих внутриклеточно) в сочетании с противогрибковой терапией. При развитии аспергиллёза показано длительное применение амфотерицина В или каспофунгина. При микобактериальной инфекции применяют сочетание длительной специфической терапии противотуберкулёзными препаратами с антибиотиками широкого спектра действия. . Хирургическое лечение часто сопровождается нагноением послеоперационной раны и формированием новых очагов. Возможно пункционное дренирование абсцесса под контролем ультразвука. . Для лечения тяжёлых инфекционных осложнений при неэффективности антибактериальной терапии возможно использование гранулоцитарной массы, высоких доз ИФНу и G-CSF. . Трансплантация костного мозга или трансплантация клеток пуповинной крови от совместимого сиблинга может быть успешной в раннем возрасте, когда минимален риск смерти от инфекционных осложнений и реакции «трансплантат против хозяина».
Дефекты адгезии лейкоцитов
На сегодняшний день описано 3 дефекта адгезии лейкоцитов . Все они имеют
аутосомно-рецессивный тип наследования, характеризуются повторными и хроническими бактериальными и грибковыми инфекционными заболеваниями. Для I типа характерно отсутствие или снижение экспрессии CD11/CD18 на лейкоцитах, нарушение хемотаксиса нейтрофилов, лейкоцитоз (более 25х10 9), позднее отпадание пуповинного остатка и развитие омфалита, плохое заживление ран, отсутствие формирования гноя в месте проникновения патогена в организм.
Лечение. . Антибактериальная терапия: инфекционных эпизодов и профилактическая. . При тяжёлом течении назначают трансплантацию костного мозга от HLA-совместимого донора.
ДЕФЕКТЫ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА
Болезни с дефицитом компонентов комплемента
Проявления генных дефектов отдельных компонентов системы комплемента приведены в табл. 11-2.
Наследственный АО. Болезни, обусловленные дефицитом компонентов комплемента, выявляют редко, поскольку для их манифестации необходимо гомозиготное состояние по аутосомным аллелям. Есть единственное исключение, связанное с C1inh (ингибитор C1-эстеразы): мутация гена C1inh, приводящая к дефициту ингибитора, в гетерозиготном состоянии проявляется фенотипом, известным как наследственный АО (см. подробнее главу 13, ангиоотёки).
Болезни иммунных комплексов. Недостаточность C1-C4 проявляется развитием болезней иммунных комплексов - системных васкулитов и повреждений почек, что обобщённо называют синдромом системной красной волчанки (СКВ).
Пиогенные инфекции. Дефицит C3 (также факторов H и I) ассоциирован с повышенной восприимчивостью к пиогенным инфекциям. Дефицит компонентов, участвующих в альтернативном пути активации комплемента, а также дефицит компонентов C5-C8 ассоциированы с повышенной восприимчивостью к инфекции, вызываемой Neisseria spp. Дефицит C9 обычно клинически бессимптомен.
Таблица 11-2. Клинические проявления дефектов отдельных компонентов системы комплемента
Дефицит лектина, связывающего маннозу
Дефицит лектина, связывающего маннозу (другое название: маннансвязывающий лектин - МСЛ), обусловлен дефектом гена MBL (разные точечные мутации и делеции в гене MBL выявляют у 17% людей европеоидной расы). При дефектах гена нарушается активация протеаз, расщепляющих компоненты комплемента C2 и C4, и активация системы комплемента по лектиновому пути. Клинически эта патология проявляется инфекционным синдромом.
Данные лабораторных исследований. Анализ субпопуляций лимфоцитов, лейкоцитов, а также изотипов иммуноглобулинов не показывает существенных отклонений, адекватных клиническим симптомам. В сыворотке крови отсутствует МСЛ.
Лечение. Это заболевание не является классическим иммунодефицитом. Следовательно, иммунокоррекция иммунотропными средствами противопоказана. Рекомбинантный МСЛ можно использовать как фармакологический препарат для этиопатогенетической заместительной терапии пациентов с этим наследственным дефектом. В настоящее время этот препарат проходит клинические испытания.
Столкнувшись с первичным иммунодефицитом у маленьких детей, не следует опускать руки либо обращаться как различным целителям, как это часто бывает. Во многих случаях дети вполне могут существовать без значительных потерь в общем качестве жизни при условии своевременного обращения за квалифицированной медицинской помощью, раннего начала эффективного лечения, а также внимательного и понимающего отношения со стороны родителей.
ПИД — первичный иммунодефицит. Иммунодефицитом называют нарушение защиты организма от возбудителей инфекционных заболеваний, что связано со снижением функциональной активности иммунной системы в целом, а также снижением количественных показателей. Иммунодефицит у детей, как и у взрослых, проявляется повышенной инфекционной заболеваемостью.
Дабы далее не возникало вопросов, необходимо разобраться, что представляет собой работа иммунной системы. Иммунная система распознает и элиминирует патогенные микроорганизмы, появившиеся в организме извне, либо опухолевые клетки - эндогенного происхождения. Это иммунный ответ - образуются антитела. Так или иначе объектом выявления и уничтожения системы иммунитета становятся чужеродные вещества антигенной природы.
Частота встречаемости первичного у детей составляет 1 случай на 10000-100000 не мертворожденных.
Первичный и вторичный иммунодефицит
Продолжая мысль - реализация этой функции связана как с врожденным иммунитетом, так и с приобретенным. К первому относят такие факторы как фагоцитоз, наличие белков системы комплемента и многое другое. Второй осуществляется при помощи клеточного и гуморального иммунитета. Такой иммунитет также называют адаптивным.
Регулируется активность системы, а также взаимодействие между собой ее компонентов посредством межклеточных контактов и цитокинов.
Важно: в любом из перечисленных компонентов защиты, в более того - еще и в механизмах их регулирования, могут возникать патологические изменения, которые, собственно, и приводят к развитию иммунодефицитных состояний, которые в первую очередь характеризуются развитием повышенной чувствительности человека к инфекциям.
Выделяют два вида: первичные и вторичные иммунодефициты у детей.
Симптомы
Симптомы иммунодефицита у детей разнообразны, и могут включать не только иммунологические нарушения, но и нарушения развития, недостаточную обучаемость, расстройства сна, а также опухолевые процессы и др.
Манифестация первичного у детей наблюдается, как правило, еще в раннем возрасте. При синдроме Вискотта, например, характерна триада - повышенная кровоточивость, кожная экзема, частые рецидивы инфекций.
Подозревают первичный в том случае, если в течение года ребенок заболевает инфекционными заболеваниями 10 раз и более , причем чаще характерен персистирующий процесс. Наряду с часто рецидивирующими заболеваниями у детей может наблюдаться отставание в росте и развитии, мальабсорбция. Также характерны диареи, кандидозы, рекуррентные инфекции респираторного тракта
Характерно, что можно выделить некие общие проявления, которые схожи у заболеваний разных групп. Они могут указывать, какой компонент иммунной системы был поражен либо в каком звене или механизме имеются нарушения:
| Первичные дефициты клеточного иммунитета | Ослабление гуморальной защиты< /th> | Комбинированные иммунодефициты |
|---|---|---|
| В таких случаях наиболее характерны вирусные и грибковые поражения. Дети часто простывают, и вирусные инфекции имеют склонность протекать более тяжело. Сюда относят ветряную оспу, например. Герпетические поражения выраженные. Также у детей часто выявляют кандидозы - поражается полость рта, легкие, желудочно-кишечный тракт (синдром раздраженного кишечника), половые органы. При нарушениях в клеточном звене иммунной защиты увеличивается вероятность развития злокачественных образований | Характерна частая заболеваемость бактериальными инфекциями. Может наблюдаться пиодермия, пневмония, и эти заболевания отличаются тяжелым характером течения. Может быть рожистое воспаление. Часто поражаются слизистые оболочки - ротовая и носовая полости, конъюнктива. | Характеризуются и вирусными, и бактериальными поражениями. В таких случаях отмечаются не столько проявления иммунной недостаточности, сколько более специфические проявления - это может быть поражение тимуса, лимфоидной ткани, анемия, пороки развития. |
При врожденных нейтропениях характерна склонность к формированию абсцессов, которые при отсутствии своевременного и адекватного лечения приводят к флегмоне и развитию сепсиса.
Для комплемент-ассоциируемых иммунодефицитов характерно снижение устойчивости к бактериальным агентам или же развитие аутоиммунных заболеваний. Отдельно выделяют наследственный АНО, который проявляется себя периодически возникающей отечностью в разных частях тела.
Диагностика иммунодефицита у ребенка
С целью идентификации первичного дефицита иммунитета используют различные диагностические методы. Выявляют такие состояния еще в первые недели жизни - иммунодефициты обычно являются врожденными состояниями.
При сборе анамнестических данных особое внимание обращается на частные бактериальные и вирусные инфекции, отягощенная наследственность по иммунным нарушениям, пороки развития.
Также могут выявляться много позже, чаще - случайно, когда проводят анализы. В таких случаях говорят о разновидности слабо проявляющихся нарушениях иммунной защиты.
Итак, ключевые методы диагностики первичных иммунодефицитов у детей, как наследственных, так и врожденных:
- Осмотр . Особое внимание на поражения кожных покровов у детей. Могут быть дерматомикозы - грибковые поражения, а также дистрофические, эрозивные изменения, гнойнички - поражение слизистых. Может наблюдаться отечность в разных частях тела.
- Стандартные исследования - анализы крови . Нарушение лейкоцитарной формулы в общем анализе.
- Специфические иммунологические исследования .
- Молекулярно-генетический анализ .
ИДС - это заболевание, и такое состояние обязательно требует медикаментозной коррекции.
Дифференцируют первичные от вторичных иммунодефицитов, приобретенных в связи с различными патологиями, в том числе и онкопатологиями, аутоиммунными заболеваниями и т.д.
Осложнения
Инфекция у детей протекает тяжело. Любые формы первичного сопряжены с риском развития серьезных осложнений, прежде всего - инфекционных, и вследствие ослабленного иммунитета патогенные микроорганизмы вызывают серьезные поражения различных органов.
Дети с первичным иммунодефицитом часто болеют пневмониями, бронхитами. Поражается кожа, слизистые, ЖКТ. Развиваются хронические гепатиты.
По мере усугубления иммунодефицитного состояния ребенка, при отсутствии адекватного лечения может поражаться селезенка и печень, развивается анемия, формируются аномалии развития сердца и сосудов.
В тяжелых случаях именно инфекционное заболевание становится причиной смертности еще в детском возрасте. В некоторых случаях иммунодефицитные состояния становятся причиной онкопатологий в отдаленном будущем.
Причины
Первичные иммунодефициты формируются еще во внутриутробный период, и способствует развитию этой патологии у детей ряд факторов:
- Генетические мутации . Причиной иммунодефицитов становятся дефекты в генах, которые ответственны за формирование и дифференциацию иммунокомпетентных клеток. Наследование может быть как сцеплено с полом, так и аутосомно-рецессивным. Также возможны спонтанные мутации.
- Тератогенное воздействие . Токсическое воздействие на плод может приводить к врожденным аномалиям иммунной системы. Пороки развитие, сопряженные с иммунодефицитами, нередко обусловливаются токсоплазменной, герпесной, цитомегаловирусной инфекциями, краснухой и другими.
Иммунодефициты могут быть осложнениями на фоне тимомегалии у детей, например. Причину заболевания установить особенно трудно при сглаженных формах первичного иммунодефицита.
Усугубляют состояние и следующие факторы.
Нарушение режима питания
Хотя первичный иммунодефицит у детей не связан с этим фактором, после очередной перенесенной инфекции при отсутствии противопоказаний желательно переводить детей на высококалорийную диету, здоровое питание.
А вторичный отчасти может быть связан с некачественным, несбалансированным питанием.
Нарушенная функциональность иммунитета
Врожденный иммунодефицит у ребенка усугубляется при аутоиммунных состояниях, аллергиях.
Хронические заболевания
Способствует ухудшению состояния повышенная заболеваемость стафилококковыми, пневмококковыми, герпетическими и другими инфекциями.
Интоксикация
Длительное течение инфекций приводит к интоксикации, которая негативно сказывается на общем состоянии детей.
Диарейный синдром
Также ухудшает состояние упорная диарея - возможны, например, электролитные нарушения.
Стресс
Иммунодефицит у детей также усугубляется при эмоциональных нагрузках.
Кровопотеря
Способствует снижению гуморального и клеточного иммунитета.
Эндокринные заболевания
Ухудшают прогноз эндокринные заболевания - сахарный диабет 1 типа, тиреотоксикоз.
Лечение
Иммунодефицитные состояния у маленьких детей требуют обязательного лечения. Вследствие различия в этиологических факторах и патогенезе различных форм первичных иммунодефицитов не существует универсального подхода в лечении.
В тяжелых случаях высок риск летального исхода в связи с инфекционными осложнениями, и терапевтические меры имеют лишь временных характер.
В некоторых случаях целесообразно проведение трансплантации костного мозга либо эмбриональной ткани тимуса.
Что можете сделать вы
При первых подозрениях как можно скорее обращаться за квалифицированной медицинской помощью.
Необходимо отменить все вакцинации.
Что делает врач
На приеме у врача необходимо подробно изложить жалобы, отвечать на все вопросы и ничего не утаивать. Также педиатр уточнит о наличии родственников у детей с иммунодефицитными состояниями. Помимо детального осмотра необходимы данные лабораторных исследований. До получения результатов назначают симптоматическое лечение детей, а после постановки окончательного диагноза уже выстраивается дальнейшая стратегия и осуществляется лечение детей согласно клиническим рекомендациям.
Лекарства
При первичном гуморальном иммунодефиците требуется заместительная терапия -- вводят иммуноглобулины. Очередная инфекция, будь то бактериальная или вирусная, или грибковая, требует также лечения. Детям могут назначать повышенные дозировки, однако детей с иммунодефицитом недопустимо.
Профилактика иммунодефицитов
Так как первичная форма имеет наследственный или врожденный характер, на этапе планирования беременности необходимы консультации специалистов при отягощенной наследственности.
Беременным женщинам следует избегать контактов с инфекционными источниками. Больным детям избегать переохлаждений, а также контакта с заболевшими, и в случае заражения сразу обращаться к врачу.
А. Кнутсен, Т. Фишер
Устойчивость к инфекциям обусловлена целым рядом защитных механизмов. Первая линия защиты представлена механическими барьерами кожи и слизистых. Барьерную функцию слизистых дополняет функционирование мерцательного эпителия, защитные свойства слизи, лизоцима, лактоферрина и интерферонов.
В удалении микробов, проникших через кожу и слизистые, участвуют комплемент, нейтрофилы и макрофаги, которые представляют собой вторую линию защиты организма от чужеродного. Помимо перечисленных выше неспецифических факторов защиты в развитии устойчивости к инфекции участвуют антитела и T-лимфоциты.
Беспричинные рецидивирующие инфекции - самое распространенное проявление иммунодефицитов. Они встречаются как у детей, так и у взрослых, могут быть первичными (чаще врожденными) и вторичными. Вторичные иммунодефициты наблюдаются при злокачественных новообразованиях, в том числе гемобластозах, вирусных инфекциях, например ВИЧ-инфекции или инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, иммуносупрессивной терапии, старении, истощении, потере иммуноглобулинов, например при нефротическом синдроме или экссудативной энтеропатии. Ведущей причиной вторичного иммунодефицита на сегодняшний день является ВИЧ-инфекция. Она проявляется хроническими инфекциями, в том числе вызванными условно-патогенными микроорганизмами, и злокачественными новообразованиями, прежде всего лимфомами и саркомой Капоши (см. гл. 19, п. I.Б). Важную роль в обследовании больных с рецидивирующими инфекциями играет оценка иммунного статуса. Следует помнить, что причиной частых инфекций бывает не только иммунодефицит (см. табл. 18.1). Так, у детей при рецидивирующих инфекциях верхних дыхательных путей следует исключать аллергический ринит и бронхиальную астму. Частые инфекции характерны также для муковисцидоза и первичной цилиарной дискинезии, поэтому обследование больных, страдающих рецидивирующими инфекциями, не должно ограничиваться оценкой иммунного статуса.
I. Классификация первичных иммунодефицитов. В основу современной классификации первичных иммунодефицитов положено преимущественное поражение того или иного звена иммунитета. Согласно этой классификации, первичные иммунодефициты делятся на 5 групп.
А. Недостаточность гуморального иммунитета составляет 50-60% всех первичных иммунодефицитов и проявляется нарушением продукции антител. В эту группу входят изолированный дефицит IgA (распространенность - 1:500), изолированный дефицит иммуноглобулинов других классов, дефицит иммуноглобулинов нескольких классов. Возможна недостаточность гуморального иммунитета при нормальной концентрации иммуноглобулинов. Это обусловлено снижением уровня антител к определенной группе антигенов, например к углеводным антигенам бактериальной стенки.
Б. Недостаточность клеточного иммунитета составляет 5-10% всех первичных иммунодефицитов и проявляется нарушением пролиферации и дифференцировки T-лимфоцитов. Первичное нарушение клеточного иммунитета в большинстве случаев сопровождается вторичным нарушением синтеза антител.
В. Комбинированная недостаточность гуморального и клеточного иммунитета составляет 20-25% всех первичных иммунодефицитов. В эту группу входят заболевания, обусловленные первичным нарушением пролиферации и дифференцировки B- и T-лимфоцитов.
Характерны снижение числа T-лимфоцитов и уровня иммуноглобулинов в крови, которое наиболее выражено при тяжелом комбинированном иммунодефиците. Комбинированной недостаточности гуморального и клеточного иммунитета часто сопутствуют другие врожденные заболевания, например тромбоцитопения при синдроме Вискотта-Олдрича или врожденные пороки сердца и гипокальциемия при синдроме Ди Джорджи.
Г. Недостаточность фагоцитов составляет 10-15% всех первичных иммунодефицитов. Недостаточность фагоцитов обусловлена нарушением пролиферации, дифференцировки, хемотаксиса нейтрофилов и макрофагов и собственно процесса фагоцитоза. Недостаточность фагоцитов часто сопровождается тяжелыми инфекциями.
Д. Недостаточность комплемента составляет не более 2% всех первичных иммунодефицитов, проявляется нарушением опсонизации, фагоцитоза и разрушения микроорганизмов и сопровождается тяжелыми инфекциями, вплоть до сепсиса. Недостаточность комплемента часто наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, например СКВ.
II. Диагностика. Собирают анамнез и проводят физикальное исследование. Это позволяет предположить, какое звено иммунитета преимущественно поражено, и запланировать лабораторные исследования. Физикальное исследование очень важно для оценки эффективности лечения иммунодефицитов. Этиология большинства иммунодефицитов неизвестна. Первичные иммунодефициты обычно врожденные и проявляются на первом году жизни. Основные клинические проявления первичных иммунодефицитов приведены в табл. 18.2.
А. Анамнез
1. Рецидивирующие инфекции дыхательных путей - типичное проявление иммунодефицитов. Наиболее распространенные возбудители - Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Neisseria spp., Pseudomonas aeruginosa, а также некоторые анаэробные бактерии. В младшем детском возрасте частые инфекции верхних дыхательных путей (до 6-10 раз в год) могут наблюдаться и в отсутствие иммунодефицита, например у детей, страдающих аллергическими заболеваниями дыхательных путей, посещающих дошкольные учреждения или имеющих старших братьев и сестер, посещающих школу. Ниже приведены особенности инфекций дыхательных путей при иммунодефицитах.
а. Хроническое течение, осложнения, например хронический гнойный средний отит, мастоидит, бронхоэктазы, пневмония, менингит, сепсис.
б. Затяжной характер обострений, неэффективность лечения.
в. Тяжелое течение бактериальных инфекций. Любой рецидив тяжелой инфекции требует тщательного обследования для исключения иммунодефицита. Рецидивирующие тяжелые инфекции, вызванные Neisseria spp., свидетельствуют о недостаточности компонентов комплемента, участвующих в формировании мембраноатакующего комплекса (см. гл. 1, п. IV.Г.3).
г. Инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами (Pneumocystis carinii, Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Serratia marcescens), характерны для недостаточности клеточного иммунитета и фагоцитоза.
2. Атопические заболевания в анамнезе (в том числе семейном) нехарактерны для иммунодефицитов. Следует учитывать, что проявления атопических заболеваний могут быть схожи с проявлениями иммунодефицита. Сравнительная характеристика иммунодефицитов и атопических заболеваний приведена в табл. 18.3.
3. Задержка развития. При иммунодефицитах часто наблюдается задержка развития, однако ее отсутствие не исключает иммунодефицит. Задержка развития наиболее характерна для детей с недостаточностью клеточного иммунитета, особенно сопровождающейся хронической диареей. Другие причины задержки развития при иммунодефицитах - хронические инфекции.
4. Хроническая диарея, частая рвота и синдром нарушенного всасывания возможны при любом иммунодефиците и обычно обусловлены инфекциями, вызванными Giardia lamblia, Cryptosporidium spp., Helicobacter pylori, энтеропатогенными штаммами Escherichia coli или вирусами, например ротавирусами или цитомегаловирусом. Исключают другие причины желудочно-кишечных нарушений - дефицит дисахаридаз, целиакию, лимфому ЖКТ.
5. Необходимы подробные сведения о перенесенных заболеваниях, проводимом ранее лечении, половой жизни, употреблении наркотиков. Особенное внимание уделяют следующему.
а. Болезни матери во время беременности. Вторичные иммунодефициты вызывают ВИЧ и вирус краснухи: ВИЧ вызывает недостаточность гуморального и клеточного, а вирус краснухи - гуморального иммунитета.
б. Гестационный возраст и вес при рождении. У недоношенных, гестационный возраст которых составляет менее 30-32 нед, из-за недостатка материнских IgG, поступивших через плаценту, отмечается гипогаммаглобулинемия. Грудные дети с малым весом при рождении более восприимчивы к инфекции.
в. Осложнения переливания компонентов крови. Переливание компонентов крови повышает риск инфицирования ВИЧ, а при недостаточности клеточного иммунитета может вызвать реакцию «трансплантат против хозяина». Риск ВИЧ-инфекции особенно высок у больных, которым переливали компоненты крови в период с 1978 по 1985 г.
г. Вакцинация живыми вирусными вакцинами может вызывать инфекционные осложнения у больных с недостаточностью клеточного иммунитета.
д. Антимикробная терапия. Необходимо выяснить, как часто проводилась антимикробная терапия и какова была ее эффективность, назначались ли больному нормальные или специфические иммуноглобулины.
е. Хирургические вмешательства. При рецидивирующих инфекциях дыхательных путей часто проводится хирургическое лечение: тонзиллэктомия, аденотомия, дренирование придаточных пазух носа. Ретроспективный анализ результатов гистологического исследования небных и глоточных миндалин позволяет выявить патологические изменения, характерные для иммунодефицитов, например отсутствие центров размножения или плазматических клеток.
ж. Нарушения сексуальной ориентации, заболевания, передающиеся половым путем, изнасилование, наркомания повышают риск ВИЧ-инфекции, которая может протекать подобно первичному иммунодефициту (см. гл. 19, п. I.В).
6. Семейный анамнез. Тип наследования первичных иммунодефицитов приведен в табл. 18.4. Большинство первичных иммунодефицитов наследуются аутосомно-рецессивно или сцепленно с X-хромосомой. При сборе семейного анамнеза желательно выяснить, не было ли в семье близкородственных браков, и провести генеалогическое исследование. Основное внимание уделяют следующим сведениям.
а. Случаи смерти в грудном возрасте, рецидивирующие и хронические инфекции, гемобластозы, аутоиммунные заболевания у близких и дальних родственников.
б. Аллергические заболевания и муковисцидоз у членов семьи свидетельствуют о том, что рецидивирующие инфекции у ребенка скорее всего не связаны с первичным иммунодефицитом.
7. Расовая принадлежность. Некоторые заболевания, например серповидноклеточная анемия, особенно распространены среди представителей определенной расы. Выявление этих заболеваний у членов семьи также позволяет предположить, что частые инфекции у ребенка не связаны с иммунодефицитом.
Б. Физикальное исследование. Для больных с тяжелым иммунодефицитом характерны бледность, вялость, раздражительность, похудание. При нормальном развитии и уровне физической активности ребенка диагноз иммунодефицита маловероятен. Симптомы, характерные для отдельных иммунодефицитов, приведены в табл. 18.5. При физикальном исследовании обращают внимание на следующее.
1. Рост и вес ребенка. У детей с недостаточностью клеточного иммунитета часто отмечается задержка развития, поскольку у них часто наблюдается хроническая диарея. Большинство детей с недостаточностью гуморального иммунитета развиваются нормально. Динамика физического развития ребенка служит показателем эффективности лечения иммунодефицита.
2. Лимфатическая система. При недостаточности гуморального и клеточного иммунитета небные и глоточные миндалины и периферические лимфоузлы уменьшены или отсутствуют. Однако при некоторых иммунодефицитах, например болезни Леттерера-Сиве, синдроме гиперпродукции IgM, общей вариабельной гипогаммаглобулинемии, синдроме Оменна, иммунодефиците, обусловленном реакцией «трансплантат против хозяина», наблюдаются увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия.
3. Кандидоз кожи и слизистых. У детей с недостаточностью клеточного иммунитета (синдром Ди Джорджи, синдром Вискотта-Олдрича, тяжелый комбинированный иммунодефицит), в отличие от здоровых грудных детей, кандидоз рта характеризуется тяжелым и длительным течением. Для кандидоза, протекающего на фоне иммунодефицита, характерно следующее: 1) отсутствие предрасполагающих факторов (лечение антибиотиками или кортикостероидами, заражение при кормлении грудью); 2) затяжное течение; 3) неэффективность лечения; 4) рецидивирующее течение; 5) кандидоз пищевода; 6) стойкое поражение кожи.
4. Заболевания уха и носа. Часто наблюдаются хронический гнойный средний отит, сопровождающийся перфорацией и рубцовыми изменениями барабанной перепонки, выделением гноя из уха, хронические синуситы и ринит.
5. Симптом барабанных палочек, увеличение переднезаднего размера грудной клетки и постоянные хрипы наблюдаются при лимфоцитарном интерстициальном пневмоните у ВИЧ-инфицированных детей. Эти симптомы отмечаются также при хроническом бронхите и бронхоэктазах.
6. При недостаточности фагоцитов часто наблюдается пародонтит.
7. Изъязвление кожи и слизистых. Иммунодефициты, особенно тяжелая недостаточность клеточного иммунитета, часто сопровождаются изъязвлением языка, слизистой рта и кожи вокруг заднего прохода.
8. Гнойные инфекции кожи и подкожной клетчатки характерны для недостаточности фагоцитов. При нарушении адгезии лейкоцитов и синдроме гиперпродукции IgE возможны хронические абсцессы. Среди других кожных проявлений иммунодефицитов можно отметить следующие.
а. Сыпь, напоминающая себорейный дерматит, - при тяжелом комбинированном иммунодефиците, болезни Леттерера-Сиве, синдроме Оменна и реакции «трансплантат против хозяина».
б. Диффузный нейродермит - при тяжелом комбинированном иммунодефиците, синдроме Вискотта-Олдрича, синдроме гиперпродукции IgE и гипогаммаглобулинемии.
в. Поражение кожи, напоминающее таковое при красной волчанке, - при недостаточности компонентов комплемента C1q, C1r, C4, C2, C5, C6, C7 и C8, изолированном дефиците IgA и общей вариабельной гипогаммаглобулинемии.
г. Дерматомиозит - при X-сцепленной агаммаглобулинемии и иногда при дефиците C2. К развитию дерматомиозита при X-сцепленной агаммаглобулинемии, по-видимому, приводит инфекция, вызванная вирусами ECHO.
9. Вирусные энцефалиты сопровождаются выраженными неврологическими нарушениями, задержкой физического и психического развития и могут привести к смерти. Особенно часто они развиваются при недостаточности клеточного иммунитета и тяжелом комбинированном иммунодефиците. При X-сцепленной агаммаглобулинемии наблюдается энцефаломиелит, вызванный вирусами ECHO.
10. Артрит и артралгия часто сопутствуют недостаточности гуморального иммунитета.
11. При иммунодефицитах возможен хронический конъюнктивит, вызванный Haemophilus influenzae.
12. Позднее отпадение пуповины наблюдается при нарушении адгезии лейкоцитов. Оно обусловлено дефицитом молекул клеточной адгезии CD11/CD18 на поверхности лейкоцитов и проявляется снижением их фагоцитарной активности.
III. Основные лабораторные исследования. Тяжелые иммунодефициты можно выявить с помощью простых лабораторных исследований. Если данные анамнеза и физикального исследования указывают на иммунодефицит, они позволяют подтвердить диагноз. Если диагноз остается неясным, проводят дополнительные исследования (см. гл. 18, п. IV). Лабораторные исследования, применяемые для диагностики иммунодефицитов, перечислены в табл. 18.6 и гл. 20.
А. Общий анализ крови позволяет выявить анемию, лейкопению или тромбоцитопению. Общее число нейтрофилов в норме должно быть не менее 1800 мкл–1, лимфоцитов - 1000 мкл–1, у детей младше 2 лет число лимфоцитов в норме должно быть не менее 2800 мкл–1. Поскольку T-лимфоциты составляют около 75% всех лимфоцитов крови, лимфопения почти всегда свидетельствует о снижении числа T-лимфоцитов. Нейтропения и лимфопения могут быть вторичными, например при инфекциях, аутоиммунных заболеваниях, применении некоторых лекарственных средств, особенно иммунодепрессантов. При выявлении нейтропении или лимфопении общий анализ крови повторяют. У больных с недостаточностью клеточного иммунитета часто наблюдается эозинофилия. Нарушение адгезии лейкоцитов сопровождается стойким лейкоцитозом. Для синдрома Вискотта-Олдрича характерно уменьшение числа и размера тромбоцитов. При некоторых иммунодефицитах, например синдроме гиперпродукции IgM и тяжелом комбинированном иммунодефиците, наблюдается аутоиммунная тромбоцитопения.
Б. Количественное определение IgG, IgM и IgA проводят методами простой радиальной иммунодиффузии и нефелометрии. Результаты оценивают с учетом возрастных норм (см. приложение V). Нормальным считается уровень иммуноглобулинов, находящийся в пределах 2 стандартных отклонений от среднего значения для данного возраста. При снижении уровня иммуноглобулинов более чем на 2 стандартных отклонения от возрастной нормы ставят диагноз гипогаммаглобулинемии.
В. Определение общего уровня IgE в сыворотке с помощью РИА или твердофазного ИФА позволяет отличить аллергическое заболевание от иммунодефицита. Однако уровень IgE может быть повышен и при иммунодефицитах, особенно при недостаточности клеточного иммунитета. Значительное повышение уровня IgE характерно для гельминтозов и аллергического бронхолегочного аспергиллеза. При оценке полученных результатов учитывают метод определения общего уровня IgE и возраст больного (см. приложение IV).
Г. Определение изогемагглютининов позволяет оценить уровень IgM в сыворотке. Это простое исследование проводится почти во всех клинических лабораториях. В норме у большинства детей старше 6 мес титр антител к эритроцитарному антигену A превышает 1:8, к антигену B - 1:4 (исключение составляют лица с группой крови AB). У детей старше 18 мес титр антител к эритроцитарному антигену A обычно превышает 1:16, к антигену B - 1:8. Оценка результатов исследования затруднена, если в течение месяца до исследования назначались иммуноглобулины. У детей младше 6 мес в сыворотке обычно присутствуют материнские антитела к эритроцитарным антигенам, относящиеся к IgG, что также затрудняет оценку результатов.
Д. У детей обязательно определяют уровень хлора в поте и оценивают экзокринную функцию поджелудочной железы. Это особенно необходимо при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей, синдроме нарушенного всасывания и задержке развития. В норме уровень хлора в поте не превышает 60 мэкв/л. Поскольку у детей сложно получить содержимое двенадцатиперстной кишки, экзокринную функцию поджелудочной железы у них ориентировочно оценивают по уровню каротина в сыворотке: при недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы он снижен. В спорных случаях для выявления генетических дефектов, которые встречаются у 70-75% больных муковисцидозом, проводят анализ ДНК.
Е. При хронических инфекциях определяют СОЭ и проводят микроскопию и посев для выявления возбудителей. При необходимости проводят рентгенологическое исследование. При рентгенографии черепа в боковой проекции можно выявить уменьшение небных и глоточных миндалин, характерное для гипогаммаглобулинемии. Обнаружение тимуса на рентгенограммах грудной клетки у новорожденных ставит под сомнение диагноз тяжелой недостаточности клеточного иммунитета. Следует помнить, что уменьшение тимуса возможно при тяжелых заболеваниях, поэтому не может служить патогномоничным признаком первичных иммунодефицитов.
Ж. Оценку клеточного иммунитета проводят с помощью кожных проб, основанных на аллергических реакциях замедленного типа. Антигены для проведения проб подбирают на основании данных анамнеза. Положительная реакция позволяет исключить тяжелую недостаточность клеточного иммунитета, отрицательная же неинформативна, если отсутствуют анамнестические сведения о контакте с антигенами, использованными для постановки проб. Примерно у 85% здоровых взрослых реакция с одним или несколькими антигенами положительна (диаметр волдыря превышает 5 мм). У детей положительные реакции с теми же антигенами наблюдается реже, чем у взрослых, с возрастом частота положительных реакций возрастает. У детей младше 2 лет для кожных проб используют антигены Candida albicans и столбнячный анатоксин. Положительная реакция на антигены Candida albicans наблюдается примерно у 30% грудных детей, не страдающих иммунодефицитом. Как уже отмечалось, кандидоз у грудных детей с недостаточностью клеточного иммунитета наблюдается чаще, чем у здоровых детей того же возраста, однако кожные пробы с антигенами Candida albicans у них обычно отрицательны. Положительная кожная проба со столбнячным анатоксином после 2-й иммунизации АДС наблюдается у 67% здоровых детей, после 3-й - у 97%. Положительная реакция при проведении кожных проб позволяет исключить тяжелую недостаточность клеточного иммунитета, тогда как отрицательная реакция не имеет диагностического значения. Дозы антигенов для проведения кожных проб приведены в табл. 18.7. При проведении этого исследования необходимо соблюдать следующие правила.
1. Следует удостовериться в активности антигена, для чего кожную пробу нужно сначала провести у здорового человека, чувствительного к нему.
2. Следует учитывать, что при проведении проб на фоне иммуносупрессивной терапии возможны ложноотрицательные результаты.
3. Следует выяснить, контактировал ли больной в прошлом с антигенами, используемыми при постановке проб, и если да, не было ли при этом местных или системных реакций. При тяжелых реакциях в анамнезе кожные пробы с данным антигеном не проводят или проводят с менее концентрированным антигеном.
4. Кожные пробы проводят следующим образом.
а. Для каждой инъекции используют отдельный стерильный туберкулиновый шприц объемом 1 мл и иглу 27 G длиной 13 мм.
б. В шприц набирают 0,1 мл раствора антигена, удаляют пузырьки воздуха.
в. Антиген вводят внутрикожно в предплечье или спину.
г. Сразу после введения антигена в месте инъекции должен появиться волдырь диаметром 5-10 мм. Если волдырь не появился, инъекция сделана не внутрикожно, а п/к. В этом случае антиген вводят повторно в другой участок кожи.
д. Место инъекции обводят, например шариковой ручкой.
е. Результаты оценивают через 24 и 48 ч. Если через 24 ч результат пробы отрицателен, можно вводить более концентрированный раствор антигена.
ж. Для проведения кожных проб обычно используется коммерческий набор Мультитест CMI, состоящий из 7 антигенов: Candida albicans, Trichophyton spp., Proteus spp., столбнячного анатоксина, дифтерийного анатоксина, стрептокиназы и очищенного туберкулина. Следует отметить, что оценка результатов исследования с применением этого набора часто бывает затруднена, поскольку при положительной реакции волдырь может быть небольшим (чуть более 2 мм).
З. Исследование комплемента не относится к основным лабораторным исследованиям. Однако если в семейном анамнезе есть указания на недостаточность комплемента и аутоиммунные заболевания или клиническая картина заставляет предполагать недостаточность комплемента, это исследование проводят как можно раньше.
1. Гемолитическая активность комплемента позволяет оценить функциональную активность компонентов классического пути его активации (C1-C9). Нормальная гемолитическая активность комплемента не исключает недостаточность его отдельных компонентов или нарушение альтернативного пути активации.
3. Наиболее информативно при диагностике недостаточности комплемента одновременное определение гемолитической активности комплемента и уровней C3 и C4.
а. Одновременное снижение уровней C3 и C4 и гемолитической активности комплемента свидетельствует об активации комплемента по классическому пути, например вирусами при остром вирусном гепатите или иммунными комплексами.
б. Нормальный уровень C3 при низком уровне C4 и сниженной гемолитической активности комплемента указывает на недостаточность C4. Это наблюдается при наследственном отеке Квинке, малярии, у некоторых больных СКВ.
в. Нормальный уровень C4 при низком уровне C3 и сниженной гемолитической активности комплемента наблюдается при врожденной недостаточности C3, недостаточности ингибитора C3b и активации комплемента по альтернативному пути, например эндотоксинами грамотрицательных бактерий. Уровень C3 также снижен у новорожденных, при обширных ожогах и истощении.
г. Нормальное содержание C3 и C4 при сниженной гемолитической активности комплемента указывает на недостаточность других компонентов комплемента. В этом случае показаны дополнительные лабораторные исследования.
IV. Дополнительные лабораторные исследования. Если результаты основных лабораторных исследований не позволили поставить или подтвердить диагноз, проводят более сложные лабораторные исследования (см. гл. 20). Поскольку нарушение разных звеньев иммунитета нередко наблюдается одновременно, при выявлении патологии показано полное исследование иммунной системы. Его обычно проводят в специализированных лабораториях. До постановки диагноза лечение не начинают.
А. Исследование гуморального иммунитета
1. Определение числа B-лимфоцитов. На клеточной мембране лимфоцитов находится множество гликопротеидов, которые можно обнаружить при проточной цитофлюориметрии с помощью моноклональных антител. Некоторые из этих гликопротеидов специфичны для определенного типа клеток, например T-, B- и NK-лимфоцитов, разных субпопуляций T-лимфоцитов, моноцитов, и даже для определенных стадий их созревания и дифференцировки. Эти молекулы принято обозначать CD. В настоящее время определены функции многих CD (см. табл. 18.8). При оценке результатов исследования необходимо учитывать возраст больного. Кроме того, необходимо постоянно контролировать качество реактивов и соблюдение методики, поскольку даже незначительное ее нарушение искажает результаты исследования. Определение B-лимфоцитов с помощью проточной цитофлюориметрии основано на выявлении иммуноглобулинов, фиксированных на поверхности клеток, CD19 и CD20 (см. табл. 18.8). У детей старшего возраста и взрослых B-лимфоциты составляют 10-20% всех лимфоцитов крови, у детей младшего возраста их больше.
2. Определение титра антител. При подозрении на недостаточность гуморального иммунитета оценивают титр антител к белковым и полисахаридным антигенам. Обычно их определяют после вакцинации или инфекции.
а. Антитела к белковым антигенам. В большинстве случаев исследуют IgG к дифтерийному и столбнячному анатоксинам до и спустя 2-4 нед после вакцинации АКДС или АДС. Поскольку почти все взрослые вакцинированы АКДС, уровень антител после ревакцинации служит показателем вторичного иммунного ответа. Можно определить также антитела к антигену PRP после введения вакцины против Haemophilus influenzae типа B. Хотя этот антиген представляет собой полисахарид, в конъюгированной вакцине он действует как белковый антиген. Иногда исследуют антитела после иммунизации инактивированной вакциной против полиомиелита и рекомбинантной вакциной против гепатита B. При подозрении на иммунодефицит живые вирусные вакцины противопоказаны.
б. Антитела к полисахаридным антигенам. Для оценки гуморального иммунного ответа на полисахаридные антигены применяются пневмококковая и менингококковая вакцины, не содержащие белковых носителей. Титр антител определяют до и спустя 3-4 нед после вакцинации. В некоторых исследовательских лабораториях для этих целей используют неконъюгированную вакцину против Haemophilus influenzae типа B. Результаты оценивают с учетом возраста больного. Так, у детей младше 2 лет иммунный ответ на полисахаридные антигены слабый, у некоторых детей он остается таковым вплоть до 5 лет. В связи с этим применение полисахаридных вакцин у детей младшего возраста нецелесообразно и даже противопоказано, поскольку может привести к иммунологической толерантности и неэффективности ревакцинации в более старшем возрасте.
в. Оценка первичного и вторичного гуморального иммунного ответа. Для определения клиренса антигена, уровня IgM (при первичном иммунном ответе) и IgG (при вторичном иммунном ответе) в качестве белкового антигена используют бактериофаг фихи 174 - бактериальный вирус, безопасный для человека. Для оценки первичного гуморального иммунного ответа применяют также гемоцианин брюхоногих моллюсков, рекомбинантную вакцину против гепатита B, мономерный флагеллин, вакцину против клещевого энцефалита.
г. Естественные антитела (изогемагглютинины, антитела к стрептолизину O, гетерофильные антитела, например антитела к эритроцитам барана) в норме присутствуют в сыворотке почти всех людей. Это объясняется тем, что антигены, против которых направлены эти антитела, широко распространены и содержатся в пищевых продуктах, вдыхаемых частицах, микрофлоре дыхательных путей.
3. Определение подклассов IgG. Если при рецидивирующих бактериальных инфекциях дыхательных путей общий уровень IgG в норме или незначительно снижен или выявляется изолированный дефицит IgA, показано определение подклассов IgG. При этом можно обнаружить дефицит IgG2 (IgG2 составляет около 20% IgG), который может быть изолированным или сочетаться с дефицитом IgA или IgG4. Следует помнить, что функциональная оценка гуморального иммунного ответа - более информативный метод исследования, чем количественное определение подклассов IgG. Так, при нормальном уровне IgG2 часто бывает снижен уровень антител к полисахаридным антигенам Streptococcus pneumoniae. Наряду с этим возможен врожденный дефицит IgG2, обусловленный нарушением синтеза тяжелых цепей, в отсутствие каких-либо клинических проявлений иммунодефицита.
4. Определение IgA. Изолированный дефицит секреторного IgA при нормальном уровне IgA в сыворотке встречается редко. Как правило, наблюдается одновременный дефицит секреторного и сывороточного IgA. Изолированный дефицит IgA клинически не проявляется или сопровождается легкими инфекциями верхних дыхательных путей. Это обусловлено тем, что при дефиците IgA компенсаторно повышается уровень IgG в сыворотке и IgM в секрете слизистых. Уровень IgA измеряют в слезе, слюне и других биологических жидкостях. Существует два подкласса IgA - IgA1 и IgA2. В крови и секрете дыхательных путей преобладает IgA1, в секретах ЖКТ - IgA2. Нормальные показатели уровней IgA1 и IgA2.
5. Синтез иммуноглобулинов in vitro. Это исследование позволяет оценить выработку IgM, IgG и IgA стимулированными B-лимфоцитами. Смешивая обработанные разными стимуляторами T- и B-лимфоциты здоровых и больных, можно оценить функцию T-хелперов и B-лимфоцитов. В большинстве случаев дефицит антител обусловлен нарушением дифференцировки B-лимфоцитов в плазматические клетки.
6. Биопсию лимфоузлов при подозрении на первичный иммунодефицит, как правило, не производят. Она показана лишь в тех случаях, когда диагноз неясен и у больного увеличены лимфоузлы, что требует исключения гемобластоза. Биопсию обычно производят через 5-7 сут после антигенной стимуляции. Антиген вводят в область, лимфа от которой оттекает в группу лимфоузлов, один из которых подлежит биопсии. При недостаточности гуморального иммунитета в лимфоузле снижено число плазматических клеток, количество первичных фолликулов увеличено, вторичные фолликулы отсутствуют, толщина коркового вещества уменьшена, наблюдается перестройка ткани лимфоузла, иногда увеличивается число макрофагов и дендритных клеток.
7. Биопсию кишечника производят при общей вариабельной гипогаммаглобулинемии и изолированном дефиците IgA. Биопсия тонкой кишки показана при хронической диарее и синдроме нарушенного всасывания для исключения атрофии ворсинок слизистой и инфекций, вызванных Cryptosporidium spp. и Giardia lamblia.
8. Скорость выведения антител изучают с помощью меченых иммуноглобулинов. Это исследование показано при подозрении на потерю иммуноглобулинов через ЖКТ.
Б. Исследование клеточного иммунитета
1. Исследование поверхностных антигенов T-лимфоцитов. Определение поверхностных антигенов T-лимфоцитов с помощью проточной цитофлюориметрии позволяет изучить их созревание, дифференцировку и активацию (см. табл. 18.8 и гл. 2).
2. Стимуляция T-лимфоцитов in vitro. Нарушения созревания и дифференцировки T-лимфоцитов при иммунодефицитах с недостаточностью клеточного иммунитета происходят на разных уровнях. Так, при тяжелом комбинированном иммунодефиците нарушается созревание T-лимфоцитов в тимусе, что проявляется отсутствием на поверхности T-лимфоцитов антигена CD2. При этом заболевании также возможны отсутствие CD3, CD4 и неспособность T-лимфоцитов синтезировать цитокины. При синдроме обнаженных лимфоцитов на мембране активированных T-лимфоцитов отсутствуют антигены HLA класса II. При синдроме Вискотта-Олдрича снижена экспрессия антигена CD43, участвующего в активации T-лимфоцитов. Тяжелые иммунодефициты с недостаточностью клеточного иммунитета сопровождаются выраженным нарушением функции T-лимфоцитов, хотя абсолютное и относительное число этих клеток может быть нормальным.
а. Для стимуляции T-лимфоцитов in vitro используют следующие вещества.
1) Митогены - фитогемагглютинин, конканавалин A и др. - вызывают неспецифическую (не обусловленную связыванием с антигенраспознающими рецепторами) активацию T-лимфоцитов.
2) Растворимые антигены - антигены Candida albicans, столбнячный анатоксин - связываясь с антигенраспознающими рецепторами T-лимфоцитов памяти, вызывают специфическую активацию этих клеток.
3) Аллогенные клетки (в смешанной культуре лимфоцитов) активируют T-лимфоциты, поскольку несут на своей поверхности антигены HLA класса II.
4) Антитела к поверхностным антигенам T-лимфоцитов, участвующим в их активации, - CD2, CD3, CD43.
5) Химические вещества, например форболмиристатацетат (активирует протеинкиназу C) и иономицин (повышает содержание внутриклеточного кальция).
б. Активацию T-лимфоцитов обычно оценивают по следующим показателям.
1) Пролиферация.
2) Выработка цитокинов - интерлейкинов-2, -4, -5, интерферона гамма и фактора некроза опухолей.
3) Экспрессия маркеров активации - CD25 и антигенов HLA класса II.
4) Цитотоксичность.
в. Под действием митогенов, антигенов и аллогенных клеток покоящиеся T-лимфоциты активируются, превращаются в бластные клетки и начинают делиться. Таким образом, активацию лимфоцитов можно оценить по включению 3H- или 14C-тимидина в ДНК. Реакция лимфоцитов на стимулятор меняется в зависимости от дозы и продолжительности инкубации, поэтому перед проведением исследования необходимо построить нормальные кривые зависимости уровня включения изотопа от дозы стимулятора и времени инкубации лимфоцитов. Уровень радиоактивности клеток определяют с помощью сцинтилляционного счетчика и выражают в количестве импульсов в минуту. Результат оценивают по уровню радиоактивности нестимулированных (спонтанная пролиферация) и стимулированных лимфоцитов, а также по индексу стимуляции (отношение уровня радиоактивности стимулированных лимфоцитов к уровню радиоактивности нестимулированных лимфоцитов). Кроме того, можно вычислить отношение уровней радиоактивности стимулированных лимфоцитов больного и здорового человека. Спонтанная пролиферация лимфоцитов бывает повышена у больных, перенесших многократные переливания крови, больных аллергическими и аутоиммунными заболеваниями, при бактериальных и вирусных инфекциях, а также у новорожденных.
г. Смешанную культуру лимфоцитов применяют для оценки способности T-лимфоцитов распознавать антигены HLA аллогенных B-лимфоцитов и моноцитов. Стимулирующие клетки (аллогенные B-лимфоциты) инактивируют облучением или митомицином. Реакция лимфоцитов больного оценивается по включению в ДНК меченого тимидина (см. гл. 17, п. II.А.3 и гл. 20, п. III.Б.2.а).
3. Для оценки клеточного иммунитета иногда используют иммунизацию динитрохлорбензолом. Его вводят внутрикожно и только с диагностической целью. Однако поскольку динитрохлорбензол оказывает сильное раздражающее действие и является канцерогеном, это исследование проводят редко.
4. Биохимические исследования. При подозрении на комбинированную недостаточность гуморального и клеточного иммунитета определяют активность аденозиндезаминазы и пуриннуклеозидфосфорилазы (участвуют в метаболизме нуклеозидов). При атаксии-телеангиэктазии почти всегда повышен уровень альфа-фетопротеина в сыворотке, что позволяет дифференцировать это заболевание с другими нервными болезнями. К редким метаболическим нарушениям, сопровождающимся недостаточностью клеточного иммунитета, относятся оротовая ацидурия и биотин-зависимая недостаточность карбоксилаз (проявляется алопецией и неврологическими нарушениями). При недостаточности транскобаламина II (участвует в транспорте витамина B12) поражаются быстрообновляющиеся ткани, поэтому для этого заболевания характерны недостаточность гуморального иммунитета, нарушения кроветворения (анемия, тромбоцитопения), понос и отставание в развитии.
5. Генетические исследования. У больных с тяжелой недостаточностью клеточного иммунитета возможен химеризм (существование клеток разных генотипов в одном организме). Он возникает при попадании материнских клеток крови в кровь плода, переливании компонентов крови и трансплантации костного мозга. Если в крови больного содержатся клетки человека противоположного пола, химеризм легко выявить, обнаружив клетки с женским и мужским кариотипами. В остальных случаях проводят типирование клеток крови больного по HLA. Это исследование также позволяет выявить отсутствие антигенов HLA класса II на активированных T-лимфоцитах при синдроме обнаженных лимфоцитов.
6. Сканирующая электронная микроскопия выявляет T-лимфоциты, на поверхности которых нет микроворсинок, что характерно для синдрома Вискотта-Олдрича.
7. Биопсия тимуса производится в ряде случаев для подтверждения диагноза тяжелого комбинированного иммунодефицита. При недостаточности клеточного иммунитета в тимусе определяются скопления ретикулоэпителиальных клеток, отсутствие телец Гассаля и четкой границы между корковым и мозговым веществом, резкое снижение числа тимоцитов. Биопсию тимуса проводят хирурги, владеющие техникой этой операции.
8. Биопсия лимфоузлов. При недостаточности клеточного иммунитета в биоптате лимфоузла выявляется опустошение паракортикальной зоны. Из-за риска раневой инфекции и осложнений анестезии биопсию лимфоузлов проводят только в том случае, когда другие лабораторные исследования не позволяют подтвердить диагноз.
В. Исследование фагоцитов показано при хронических и рецидивирующих бактериальных инфекциях, если исследование гуморального и клеточного иммунитета не выявило отклонений от нормы. Недостаточность фагоцитов может быть обусловлена нарушением миграции, хемотаксиса, адгезии фагоцитов, а также нарушением собственно фагоцитоза. Кроме того, недостаточность фагоцитов может быть обусловлена дефицитом опсонинов (антител и комплемента) и нарушением метаболизма фагоцитов.
1. Тест восстановления нитросинего тетразолия применяется в диагностике хронической гранулематозной болезни. Суть метода заключается в следующем: к фагоцитам добавляют желтый краситель нитросиний тетразолий, в норме при его поглощении метаболическая активность фагоцитов возрастает, нитросиний тетразолий восстанавливается, продукты этой реакции окрашены в синий цвет. О нарушении метаболизма фагоцитов судят по снижению интенсивности синего окрашивания. При выявлении нарушений определяют уровень цитохрома b558 и других белков фагоцитов.
2. Хемилюминесценция также позволяет оценить функциональную активность фагоцитов. В норме при фагоцитозе появляется большое количество свободных радикалов кислорода, окисляющих субстрат, например компоненты клеточной стенки бактерий. Окисление сопровождается излучением видимого или ультрафиолетового света. По интенсивности излучения можно судить о функциональной активности фагоцитов.
3. Оценка фагоцитарной активности - наиболее информативный способ исследования опсонинов и функционального состояния фагоцитов.
а. Техника проведения
1) Лейкоциты, выделенные из крови больного, отмывают от сыворотки, подсчитывают и помещают в среду, содержащую сыворотку здорового или больного (источник опсонинов) и живые бактерии (обычно Staphylococcus aureus или Escherichia coli).
2) Смесь инкубируют при 37°C, отбирая пробы через 0, 30, 60 и 120 мин после начала инкубации. Для определения числа жизнеспособных бактерий каждую пробу быстро охлаждают и делают посев.
3) Через 2 ч после начала инкубации смесь центрифугируют. Лейкоциты и фагоцитированные бактерии оседают на дно, а нефагоцитированные бактерии остаются в надосадочной жидкости. В осадке и надосадочной жидкости определяют число жизнеспособных бактерий.
б. Оценка результатов. В норме в течение 2 ч фагоцитами поглощается и разрушается около 95% бактерий. При хронической гранулематозной болезни число разрушенных бактерий не превышает 10%, а внутри лейкоцитов обнаруживаются жизнеспособные бактерии. Присутствие живых бактерий в лейкоцитах при инкубации с сывороткой здорового свидетельствует о нарушении переваривания бактерий в отсутствие снижения способности к захвату бактерий. Повышенное содержание жизнеспособных бактерий в надосадочной жидкости при инкубации с сывороткой больного свидетельствует о дефиците опсонинов.
4. Хемотаксис лейкоцитов. Нарушение хемотаксиса может быть обусловлено дефектом фагоцитов, наличием ингибиторов хемотаксиса, дефицитом сывороточных или тканевых факторов хемотаксиса.
а. Метод кожного окна. С помощью скальпеля удаляют поверхностный слой эпидермиса площадью 4 мм2 (при этом должно появиться небольшое количество крови). На поврежденный участок помещают покровное стекло. В течение суток каждые 0,5-2 ч покровное стекло меняют. Затем стекла окрашивают и исследуют под микроскопом находящиеся на них лейкоциты. В норме в течение первых 2 ч наблюдается приток нейтрофилов к месту повреждения. В течение последующих 12 ч нейтрофилы замещаются моноцитами.
б. Исследование хемотаксиса in vitro основано на стимуляции выделенных из крови фагоцитов факторами хемотаксиса. Способность фагоцитов к направленной миграции можно оценить, поместив их в камеру Бойдена или чашку Петри с агарозой.
5. Адгезия лейкоцитов. Нарушение адгезии лейкоцитов обусловлено снижением экспрессии или отсутствием на их поверхности молекул адгезии, например CD11/CD18. Для определения молекул адгезии применяют проточную цитофлюориметрию. Отсутствие CD11/CD18 на нейтрофилах и моноцитах проявляется поздним отпадением пуповины, рецидивирующими бактериальными инфекциями, пародонтитом. Адгезию лейкоцитов можно также оценить по их способности прилипать к эндотелиальным клеткам. Однако это исследование проводят лишь в некоторых исследовательских лабораториях.
6. Диагностика асплении. Селезенка играет важную роль в защите от инфекции, так как содержит огромное количество макрофагов и плазматических клеток. У больных с аспленией часто наблюдается сепсис, в мазках крови выявляются деформированные эритроциты и тельца Говелла-Жолли. Асплению выявляют с помощью сцинтиграфии и других инструментальных методов исследования.
7. Другие исследования. Определение активности миелопероксидазы, глутатионпероксидазы, лизоцима, Г-6-ФД, пируваткиназы и электронную микроскопию проводят для выявления незначительных нарушений функций фагоцитов и в научных целях. При нейтропении показаны повторные определения числа лейкоцитов в крови, определение числа лейкоцитов в крови после введения кортикостероидов, адреналина и эндотоксина, определение антител к лейкоцитам, исследование костного мозга.
8. Исследование костного мозга проводят при стойкой лейкопении или лейкоцитозе, изменении морфологии лейкоцитов, выявлении бластных форм в крови.
Г. Исследование комплемента. Если данные анамнеза (см. табл. 18.9) и основных лабораторных исследований указывают на недостаточность комплемента, показано его углубленное исследование. Оно включает количественное определение и функциональную оценку компонентов комплемента, исследование альтернативного пути активации комплемента, определение опсонинов и факторов хемотаксиса в сыворотке. О дефиците опсонинов в исследуемой сыворотке свидетельствует ее неспособность усиливать фагоцитоз бактерий и дрожжевых грибов нормальными лейкоцитами.
Д. Пренатальная диагностика и генетическое консультирование. На сегодняшний день установлено, что многие иммунодефициты являются наследственными заболеваниями: известен тип их наследования, выявлена локализация дефектного гена, определен продукт этого гена (см. табл. 18.4). В настоящее время стало возможным выявление носительства дефектного гена. Так, гетерозиготное носительство дефектного гена, кодирующего какой-либо фермент, можно выявить по снижению активности этого фермента, например при аутосомно-рецессивном тяжелом комбинированном иммунодефиците снижена активность аденозиндезаминазы, при хронической гранулематозной болезни - ферментов дыхательной цепи, при X-сцепленной агаммаглобулинемии - тирозинкиназы в B-лимфоцитах. Выявлен также целый ряд дефектов, не связанных с нарушением синтеза ферментов, например при X-сцепленном тяжелом комбинированном иммунодефиците - нарушен синтез гамма-цепи рецептора к интерлейкину-2, синдроме гиперпродукции IgM - синтез гликопротеида клеточной мембраны gp39 - лиганда рецептора CD40 B-лимфоцитов. У девочек с X-сцепленными иммунодефицитами, проявляющимися нарушением дифференцировки лимфоцитов (X-сцепленная агаммаглобулинемия, X-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Вискотта-Олдрича), в крови выявляются как дифференцированные, так и недифференцированные лимфоциты. Это обусловлено тем, что X-хромосома, несущая дефектный ген, инактивирована лишь в части клеток. Наличие недифференцированных лимфоцитов в отсутствие клинических проявлений этих иммунодефицитов указывает на носительство дефектного гена. Анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов также позволяет выявить носителей дефектного гена в семье. Лабораторные методы пренатальной диагностики основаны на исследовании клеток пуповинной крови и околоплодных вод, а также ворсин хориона. Так, при всех формах тяжелого комбинированного иммунодефицита в пуповинной крови отсутствуют T-лимфоциты, при синдроме Вискотта-Олдрича обнаруживаются тромбоцитопения и T-лимфоциты, лишенные микроворсинок. В табл. 18.4 указан тип наследования и возможность применения генетических методов для диагностики некоторых первичных иммунодефицитов.
V. Общие принципы лечения иммунодефицитов. Больные с иммунодефицитами требуют особого внимания и нуждаются не только в постоянной медицинской помощи, но и в психологической и социальной поддержке.
А. Диета. В отсутствие синдрома нарушенного всасывания диеты не требуется. При наличии желудочно-кишечных нарушений необходима консультация диетолога. Диета должна удовлетворять потребность в белках, витаминах и микроэлементах и быть достаточно калорийной для обеспечения нормального роста и развития. Недостаточное питание при иммунодефиците может привести к еще большему угнетению иммунитета.
Б. Профилактика инфекций показана всем больным с иммунодефицитами, особенно при тяжелом комбинированном иммунодефиците.
1. Полная изоляция грудных детей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом и содержание их в стерильных боксах позволяет устранить контакт с микробами, но требует специального оснащения и больших материальных затрат. Неполная изоляция менее эффективна, поскольку тяжелые инфекции при иммунодефицитах вызывают даже непатогенные для здоровых людей микроорганизмы. Для снижения риска инфицирования в домашних условиях необходимо, чтобы больной спал в отдельной кровати, имел собственную комнату, избегал контакта с инфекционными больными, особенно если инфекция вызвана вирусами простого герпеса или varicella-zoster.
2. Заместительная терапия иммуноглобулинами позволяет вести нормальную жизнь многим больным с недостаточностью гуморального иммунитета. Родителям больного ребенка объясняют, что он не нуждается в избыточной опеке, не должен избегать прогулок на свежем воздухе, может играть с другими детьми и посещать детские дошкольные учреждения и школу.
В. Лечение инфекций
1. Хронический средний отит лечат антимикробными средствами. При необходимости проводят хирургическое лечение. Для раннего выявления и лечения тугоухости регулярно проводят исследование слуха.
2. Хронические инфекции дыхательных путей. По крайней мере 1 раз в год (при ухудшении - чаще) исследуют функцию внешнего дыхания и проводят рентгенографию грудной клетки. При бронхоэктазах особенное внимание уделяют постуральному дренажу и ингаляциям, которые можно проводить в домашних условиях (см. гл. 7, пп. V.А.6-7).
3. Синуситы. При обострении назначают антимикробные и сосудосуживающие средства. Если медикаментозное лечение неэффективно, определяют возбудителя инфекции и дренируют придаточные пазухи носа. Другие операции на придаточных пазухах носа производят редко, особенно у детей младшего возраста.
Г. Психосоциальная поддержка особенно необходима больным с тяжелыми иммунодефицитами, поскольку они испытывают серьезные психологические и финансовые трудности. Школьные учителя должны быть осведомлены о заболевании ребенка и позаботиться о дополнительных занятиях с ним. Фонд помощи больным иммунодефицитом и Национальная организация редких заболеваний предоставляют обучающую литературу и оказывают иную помощь больным иммунодефицитами.
Д. Меры предосторожности
1. При подозрении на недостаточность клеточного иммунитета избегают переливания цельной крови, поскольку донорские лимфоциты могут вызвать реакцию «трансплантат против хозяина». Если переливание крови необходимо, ее облучают в дозе 30 Гр. Кроме того, все компоненты крови тщательно проверяют на наличие цитомегаловируса и вирусов гепатитов B, C и D.
2. Живые вирусные вакцины, например живая полиомиелитная вакцина, вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи, а также БЦЖ, при иммунодефицитах противопоказаны. В прошлом, когда широко применялась вакцина против натуральной оспы, ее не вводили даже членам семьи больного. В настоящее время избегают вакцинации членов семьи больного живой полиомиелитной вакциной, вместо нее применяют инактивированную полиомиелитную вакцину (см. табл. 21.5). Инактивированные вакцины, как правило, безопасны и могут применяться даже с диагностической целью. Вакцины должны быть хорошо очищены. Описаны случаи анафилактического шока при применении плохо очищенной инактивированной брюшнотифозной вакцины у больных с синдромом Вискотта-Олдрича. Анафилактический шок в этом случае, по-видимому, обусловлен примесью эндотоксина в вакцине и дефицитом антител, блокирующих его.
3. Тонзиллэктомию и аденотомию проводят по строгим показаниям. Спленэктомию проводят в крайне редких случаях при синдроме Вискотта-Олдрича, когда не удается остановить кровотечение. В остальных случаях она противопоказана, поскольку увеличивает риск тяжелой инфекции.
4. Кортикостероиды и другие иммунодепрессанты применяются крайне редко.
Е. Антимикробные средства
1. Лечение инфекций. При лихорадке и других проявлениях инфекции антимикробную терапию начинают немедленно, не дожидаясь результатов посева и определения чувствительности возбудителя. Если лечение неэффективно, по результатам посева и определения чувствительности возбудителя назначают другой препарат. Схемы лечения те же, что у больных с нормальным иммунитетом. При неэффективности антимикробных средств следует заподозрить микобактериальную, вирусную, протозойную или грибковую инфекцию.
2. Профилактическое применение антимикробных средств эффективно при иммунодефицитах, сопровождающихся тяжелыми инфекциями, например при синдроме Вискотта-Олдрича. Существует много схем длительной антимикробной профилактики. Согласно одной из них одновременно назначают несколько антимикробных средств с перерывами между курсами в 1-2 мес. Эта схема обеспечивает подавление инфекции и предотвращает появление устойчивых штаммов микроорганизмов. Детям обычно назначают амоксициллин/клавуланат, эритромицин и ТМП/СМК или какой-либо препарат из группы цефалоспоринов, взрослым - амоксициллин/клавуланат, ТМП/СМК и какой-либо препарат из группы тетрациклинов или цефалоспоринов.
VI. Лечение отдельных иммунодефицитов
А. Недостаточность гуморального иммунитета
1. Заместительная терапия нормальными иммуноглобулинами - основной способ лечения тяжелой недостаточности гуморального иммунитета. Цель заместительной терапии - поддержать нормальный уровень IgG. Нормальные иммуноглобулины вводят в дозе, достаточной для предупреждения сепсиса и лечения инфекций дыхательных путей, приводящих к ХОЗЛ. Эти препараты показаны при X-сцепленной агаммаглобулинемии, общей вариабельной гипогаммаглобулинемии, синдроме гиперпродукции IgM, тяжелом комбинированном иммунодефиците, синдроме Вискотта-Олдрича. Преходящая гипогаммаглобулинемия у детей в большинстве случаев не требует лечения нормальными иммуноглобулинами. Нормальные иммуноглобулины противопоказаны при изолированном дефиците IgA (из-за высокого риска анафилактического шока, обусловленного выработкой IgE против экзогенного IgA).
1) Назначают нормальный иммуноглобулин для в/в введения. Он имеет следующие преимущества перед нормальным иммуноглобулином: 1) в/в введение иммуноглобулина менее болезненно, чем в/м; 2) в/в можно ввести более высокую дозу препарата; 3) при в/в введении достигается более высокий уровень IgG в сыворотке. Существует много препаратов нормального иммуноглобулина для в/в введения (см. табл. 18.10). Большинство этих препаратов хорошо переносятся и эффективны при иммунодефицитах. Начальная доза обычно составляет 300-400 мг/кг/мес. Минимальный уровень IgG в сыворотке через 4 нед лечения должен приближаться к нижней границе нормы и составлять не менее 500 мг%. В некоторых исследованиях показано, что при хронических инфекциях дыхательных путей эффективны более высокие дозы нормального иммуноглобулина для в/в введения (до 600 мг/кг/мес). Дозу и частоту введения препарата подбирают индивидуально с учетом эффективности лечения и минимального уровня IgG в сыворотке.
2) Нормальный иммуноглобулин. Поддерживающая доза обычно составляет 100 мг/кг/мес (0,6 мл/кг/мес), насыщающая в 2-3 раза превышает поддерживающую. Поддерживающую дозу вводят каждые 3-4 нед. Однократно взрослому можно вводить не более 20 мл нормального иммуноглобулина, за месяц - на более 40 мл. Введение большой дозы нормального иммуноглобулина достаточно болезненно, поэтому детям старшего возраста и взрослым разовую дозу делят и вводят по 5 мл в разные участки, повторяя инъекции каждые 1-2 нед. Лучше всего вводить препарат в ягодицы и переднюю поверхность бедер. Для профилактики инфекции и поддержания уровня IgG в сыворотке выше 200 мг% более эффективно частое введение нормального иммуноглобулина. Частое измерение уровня IgG в сыворотке для оценки эффективности нормального иммуноглобулина нецелесообразно, поскольку у разных больных уровень IgG в сыворотке после введения препарата увеличивается неодинаково и зависит от скорости всасывания, протеолиза в месте инъекции и распределения в тканях. При острой инфекции метаболизм иммуноглобулинов повышается, в связи с этим нередко приходится вводить дополнительную дозу препарата.
б. Побочные действия
1) Местные реакции особенно выражены при применении нормального иммуноглобулина. Они включают болезненность в месте инъекции, асептический абсцесс, фиброз, повреждение седалищного нерва (встречается редко). При геморрагическом синдроме нормальный иммуноглобулин противопоказан.
2) Системные реакции. При применении нормальных иммуноглобулинов возможны лихорадка, озноб, тошнота, рвота, боль в спине. Риск системных реакций зависит от скорости введения препарата и наличия сопутствующей инфекции. Более тяжелые реакции, например анафилактический шок и бронхоспазм, отмечаются редко. Они могут быть обусловлены внутрисосудистой агрегацией IgG (особенно при случайном внутрисосудистом введении нормального иммуноглобулина) или синтезом IgE, направленных против IgA, содержащихся в нормальных иммуноглобулинах. Лечение анафилактических реакций описано в гл. 11, п. V. Если в анамнезе имелись тяжелые анафилактические реакции на нормальные иммуноглобулины, необходимо соблюдать следующие правила.
а) Пересмотреть показания к назначению и обосновать необходимость лечения нормальными иммуноглобулинами.
б) Если они необходимы, сначала п/к вводят препараты разных фирм в дозе 0,02 мл и оценивают местные и системные реакции. В некоторых лабораториях определяют IgE и IgG к IgA. Если реакция обусловлена этими антителами, вводят пробную дозу препарата, содержащего наименьшую примесь IgA. Следует учитывать, что разные партии препарата одной и той же фирмы могут различаться по содержанию IgA. Если пробная доза не вызвала местной или системной реакции, осторожно вводят всю дозу. В связи с высоким риском анафилактических реакций нормальные иммуноглобулины таким больным вводят только в стационаре.
в) Некоторые авторы рекомендуют за 1 ч до введения нормальных иммуноглобулинов назначать кортикостероиды или дифенгидрамин. Однако эти меры не всегда предупреждают анафилактическую реакцию и, кроме того, могут маскировать ее ранние проявления.
г) Для снижения риска и тяжести побочных действий нормальный иммуноглобулин иногда вводят в/м со скоростью 2-3 мл/ч, а нормальный иммуноглобулин для в/в введения - п/к в течение 24 ч. Для введения используются игла-бабочка 23 G и инфузионный насос.
д) Если избежать системных реакций не удается, вместо нормальных иммуноглобулинов переливают плазму от близкого родственника, обычно от отца.
2. Специфические иммуноглобулины получают из крови здоровых лиц, имеющих иммунитет к какой-либо инфекции. Введение специфического иммуноглобулина, содержащего антитела к какому-либо возбудителю, позволяет предотвратить инфекцию, вызванную им, или уменьшить ее тяжесть (см. гл. 21, п. XV.Б).
3. Свежезамороженная плазма. При наличии тяжелых системных реакций на нормальные иммуноглобулины в анамнезе больным с недостаточностью гуморального иммунитета иногда вводят свежезамороженную плазму.
а. Свежезамороженная плазма имеет следующие преимущества перед нормальными иммуноглобулинами.
1) Она содержит иммуноглобулины всех классов, а не только IgG.
2) После иммунизации донора можно получить плазму с высоким содержанием антител к определенному возбудителю.
б. Основной недостаток свежезамороженной плазмы - риск передачи инфекции и трансфузионных реакций. Риск инфекции можно свести к минимуму, ограничив число доноров плазмы и подбирая их среди членов семьи больного. У донора обязательно исключают ВИЧ-инфекцию, гепатиты B и C. Из-за риска передачи инфекции, а также в связи с доступностью нормальных иммуноглобулинов переливание свежезамороженной плазмы при иммунодефицитах в настоящее время проводится редко.
в. Дозы. Свежезамороженную плазму вводят в дозе 15-20 мл/кг в/в каждые 3-4 нед, в зависимости от состояния больного. Насыщающая доза превышает поддерживающую в 2-3 раза. Во избежание перегрузки объемом насыщающую дозу вводят в несколько приемов в течение нескольких суток. Ежемесячную поддерживающую дозу вводят в течение нескольких часов. При недостаточности клеточного иммунитета во избежание реакции «трансплантат против хозяина» свежезамороженную плазму облучают в дозе 30 Гр.
Б. Недостаточность клеточного иммунитета. Поскольку недостаточность клеточного иммунитета, особенно при тяжелом комбинированном иммунодефиците, может быть обусловлена разными механизмами, единой схемы лечения этой группы иммунодефицитов не существует. Больных с недостаточностью клеточного иммунитета, как правило, лечат в специализированных центрах.
1. Трансплантация костного мозга. Костный мозг содержит как полипотентные стволовые клетки (предшественницы эритроцитов, лимфоцитов, гранулоцитов, макрофагов, мегакариоцитов), так и зрелые T- и B-лимфоциты. Трансплантацию костного мозга с успехом применяют при тяжелом комбинированном иммунодефиците, синдроме Вискотта-Олдрича и других иммунодефицитах с недостаточностью клеточного иммунитета, а также при апластической анемии, острых миелолейкозе и лимфолейкозе, хронической гранулематозной болезни и врожденной нейтропении. Эти больные нуждаются в интенсивном лечении как до, так и после трансплантации костного мозга. Трансплантацию костного мозга проводят только в специализированных центрах.
а. Трансплантация совместимого по HLA цельного костного мозга. Техника трансплантации заключается в следующем. Под общей анестезией проводят многократную аспирацию небольших объемов костного мозга из подвздошного гребня донора. Необходимый для трансплантации объем костного мозга определяют из расчета 10 мл/кг веса реципиента, число лимфоцитов и моноцитов - из расчета 300-500 млн клеток на 1 кг веса реципиента. Костный мозг собирают в контейнер с гепарином и фильтруют через тонкую проволочную сетку для удаления мелких костных фрагментов. Профильтрованный костный мозг вводят реципиенту в/в. Для успешной трансплантации костного мозга и предупреждения реакции «трансплантат против хозяина» необходимы тщательное типирование и подбор донора по антигенам HLA. Доноров костного мозга обычно подбирают среди братьев и сестер реципиента, определяя совместимость с реципиентом с помощью генетических методов типирования по антигенам HLA. В последнее время предпринимаются попытки использовать для трансплантации костный мозг, взятый не от родственника и типированный по HLA с помощью серологических методов. Однако при такой трансплантации довольно высок риск реакции «трансплантат против хозяина» (см. гл. 17).
б. Трансплантация совместимого по HLA костного мозга, очищенного от T-лимфоцитов, применяется для лечения тяжелой недостаточности клеточного иммунитета с 1981 г. Донорами костного мозга в этом случае обычно служат родители реципиента. Такая трансплантация требует большого объема (как правило, 1 л) донорского костного мозга. Для удаления зрелых T-лимфоцитов из костного мозга применяются следующие методы: 1) агглютинация соевым лектином; 2) розеткообразование с эритроцитами барана; 3) разрушение T-лимфоцитов, опосредованное антителами и комплементом. После удаления зрелых T-лимфоцитов в костном мозге остаются стволовые клетки и зрелые B-лимфоциты. При тяжелом комбинированном иммунодефиците трансплантация очищенного от T-лимфоцитов костного мозга восстанавливает клеточный иммунитет, однако продукция антител остается нарушенной. Такая трансплантация эффективна не у всех больных с недостаточностью клеточного иммунитета. Так, при дефиците аденозиндезаминазы и пуриннуклеозидфосфорилазы она не приводит к восстановлению клеточного иммунитета. При трансплантации очищенного от T-лимфоцитов костного мозга повышается риск лимфомы Беркитта.
2. Заместительная терапия. Цель заместительной терапии при недостаточности клеточного иммунитета - восполнить дефицит биологически активных веществ, необходимых для нормального функционирования T-лимфоцитов, не вводя больному источник этих веществ - жизнеспособные донорские клетки.
а. Заместительная терапия ферментами. Как уже отмечалось выше, аутосомно-рецессивный тяжелый комбинированный иммунодефицит обусловлен недостаточностью аденозиндезаминазы. В качестве источника этого фермента можно использовать облученную эритроцитарную массу. Это хотя и не приводит к субъективному улучшению, но повышает число эритроцитов в крови и уровень иммуноглобулинов, а также стимулирует пролиферативный ответ лимфоцитов на митогены и аллогенные клетки. В последнее время для заместительной терапии аденозиндезаминазой используют бычий фермент, конъюгированный с полиэтиленгликолем. По сравнению с эритроцитарной массой этот препарат значительнее повышает активность аденозиндезаминазы плазмы. Введение бычьей аденозиндезаминазы не вызывает нормализации иммунологических показателей, однако приводит к субъективному улучшению. Недостаток заместительной терапии препаратами аденозиндезаминазы заключается в том, что она вызывает лишь временное улучшение.
б. Генная инженерия. В Национальном институте здоровья США был применен экспериментальный метод лечения аутосомно-рецессивного тяжелого комбинированного иммунодефицита. Суть метода заключается в перенесении гена, кодирующего аденозиндезаминазу, в геном T-лимфоцитов больных. Эффективность этого метода лечения изучена недостаточно. В настоящее время предпринимаются попытки введения гена аденозиндезаминазы в геном стволовых клеток. Возможно, в будущем генная инженерия позволит успешно лечить разные первичные иммунодефициты.
в. Фактор переноса - это смесь низкомолекулярных (молекулярная масса не более 10 000) биологически активных веществ, выделенных из разрушенных лейкоцитов. Фактор переноса, применяемый при иммунодефицитах, получают из лейкоцитов здоровых доноров, иммунизированных распространенными антигенами, например антигенами микобактерий и грибов. Механизмы действия фактора переноса не изучены, однако известно, что он вызывает как специфическую, так и неспецифическую активацию клеточного иммунитета. Достоверных сведений об эффективности фактора переноса нет, контролируемые исследования не проводились. Однако показано, что он улучшает состояние больных при хроническом кандидозе кожи и слизистых. При тяжелом комбинированном иммунодефиците фактор переноса неэффективен. Зарегистрировано несколько случаев гемобластозов на фоне лечения фактором переноса. Хотя четкой связи между их развитием и проводившимся лечением не установлено, фактор переноса следует назначать с крайней осторожностью.
г. Гормоны тимуса. Существует несколько препаратов на основе пептидных гормонов тимуса (тимозина, тимопоэтина и других). Тимозин представляет собой пептид, экстрагированный из тимуса быка и состоящий из 28 аминокислот. По-видимому, тимозин действует не на все клетки-предшественницы T-лимфоцитов. У большинства больных с тяжелым комбинированным иммунодефицитом тимозин неэффективен. Однако при менее тяжелых иммунодефицитах с недостаточностью клеточного иммунитета, в частности синдроме Вискотта-Олдрича, алимфоцитозе и синдроме Ди Джорджи, первые результаты лечения тимозином оказались обнадеживающими. При синдроме Ди Джорджи и алимфоцитозе некоторое улучшение отмечается при введении тимопентина - синтетического пентапептида, аналогичного фрагменту тимопоэтина (с 32-го по 36-й аминокислотный остаток). Тимопентин не оказывает тяжелых побочных действий, однако примерно у 30% больных при его введении наблюдаются местные реакции.
д. Цитокины - большая группа медиаторов, вырабатываемых разными клетками и участвующих в регуляции функций иммунной системы (см. гл. 1, п. IV.Б и табл. 1.3). При тяжелом комбинированном иммунодефиците с нарушением синтеза интерлейкина-2 применяется рекомбинантный интерлейкин-2. В ряде случаев лечение оказывается эффективным. При синдроме гиперпродукции IgE и диффузном нейродермите применяется интерферон гамма. Он угнетает синтез интерлейкинов-4 и -5 T-хелперами. Интерферон альфа эффективен при лимфоме Беркитта. Филграстим, молграмостим и интерлейкин-3 применяются для стимуляции созревания нейтрофилов и моноцитов в костном мозге после иммуносупрессивной терапии.
е. Микроэлементы. Врожденное нарушение всасывания цинка в ЖКТ приводит к тяжелой недостаточности гуморального и клеточного иммунитета в сочетании с энтеропатическим акродерматитом. Заболевание проявляется тяжелым поражением кожи и ЖКТ и сопровождается синдромом нарушенного всасывания, поносом и психическими расстройствами, без лечения приводит к смерти. Препараты цинка устраняют все проявления этого заболевания.
3. Экспериментальные методы лечения
а. Культура эпителиальных клеток тимуса. Один из экспериментальных методов лечения заключается в трансплантации эпителиальных клеток тимуса (R. Hong, 1986). Ткань тимуса получают от детей с нормальным иммунитетом (с письменного согласия родителей) во время хирургического лечения врожденных пороков сердца. Трансплантация эпителиальных клеток тимуса эффективна при иммунодефицитах, обусловленных нарушением созревания лимфоцитов в тимусе. При нарушении созревания лимфоцитов в костном мозге она неэффективна.
б. Трансплантация тимуса плода. Наилучшие результаты этого метода лечения получены у больных с синдромом Ди Джорджи. Для снижения риска реакции «трансплантат против хозяина» ткань тимуса получают от плода, гестационный возраст которого не превышает 14 нед. Существует несколько способов трансплантации тимуса: 1) трансплантация ткани тимуса в мышцу передней брюшной стенки; 2) в/в или внутрибрюшинное введение взвеси клеток тимуса; 3) внутрибрюшинное введение небольших фрагментов тимуса.
в. Трансплантация печени плода применяется при тяжелом комбинированном иммунодефиците. Это лечение сопряжено с высоким риском тяжелой реакции «трансплантат против хозяина», особенно при трансплантации печени плода, гестационный возраст которого превышает 12 нед. Эксперименты на животных и клинические испытания продемонстрировали восстановление иммунитета при внутрибрюшинном введении клеток печени. Приживление донорских T-лимфоцитов при трансплантации печени и тимуса плода наблюдается приблизительно у 25% больных с тяжелым комбинированным иммунодефицитом. Однако на сегодняшний день трансплантация этих органов почти не применяется. В большинстве случаев при недостаточности клеточного иммунитета проводят трансплантацию костного мозга от близкого родственника, совместимого с реципиентом по антигенам HLA.
В. Недостаточность фагоцитов. Надежных методов заместительной терапии при недостаточности фагоцитов, например при хронической гранулематозной болезни, недостаточности миелопероксидазы, синдроме Чедиака-Хигаси, в настоящее время нет. Недавно показано, что при хронической гранулематозной болезни эффективен интерферон гамма. При этом заболевании, а также при врожденной нейтропении обычно применяют трансплантацию костного мозга. Предполагается, что существует несколько форм хронической гранулематозной болезни, обусловленных недостаточностью разных ферментов. Выявление этих дефектов позволит в будущем разработать заместительную терапию. В настоящее время при недостаточности фагоцитов применяют интерферон гамма, антимикробные средства, аскорбиновую кислоту и переливание лейкоцитарной массы.
1. При хронической гранулематозной болезни рекомендуют интерферон гамма. При X-сцепленной форме этого заболевания (обусловлена недостаточностью цитохрома b 558) этот препарат повышает активность цитохрома b 558 в нейтрофилах, что сопровождается активизацией внутриклеточного разрушения бактерий и снижает риск инфекций. Интерферон гамма показан также при аутосомно-рецессивных формах хронической гранулематозной болезни.
2. Антимикробная терапия
а. При инфекции антимикробные средства назначают как можно раньше и по возможности вводят в/в, поскольку недостаточность фагоцитов сопряжена с высоким риском молниеносного сепсиса. В последующем антимикробные средства назначают с учетом чувствительности возбудителя.
б. Для профилактики инфекций назначают сульфаниламиды или другие антимикробные средства, активные в отношении стафилококков. Длительные курсы антимикробной профилактики эффективны у большинства больных с недостаточностью фагоцитов.
3. При тяжелой инфекции эффективно переливание лейкоцитарной массы в сочетании с антимикробной терапией.
4. Аскорбиновую кислоту, 500 мг/сут внутрь, назначают больным с синдромом Чедиака-Хигаси (альбинизм, нейтропения, гигантские гранулы и нарушение бактерицидной активности фагоцитов, рецидивирующие гнойные инфекции). Аскорбиновая кислота повышает функциональную активность фагоцитов и снижает риск инфекции.
Г. Недостаточность комплемента
1. В качестве источника компонентов комплемента при их изолированном дефиците применяется свежезамороженная плазма. Ее переливание больным с дефицитом C5, C3 и ингибитора C3b приводит к улучшению состояния и нормализации лабораторных показателей. Оно также эффективно при наследственном отеке Квинке (см. гл. 10, п. VIII.А). В настоящее время проводятся клинические испытания концентрата ингибитора C1-эстеразы для лечения этого заболевания.
В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
УДК 612.216-112
Поступила 31.04.08 г.
Л.М. КАРЗАКОВА, О.М. МУЧУКОВА,
Н.Л. РАССКАЗОВА
ПЕРВИЧНЫЕ И ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ
Республиканская клиническая больница,
Детская городская больница №3, Чебоксары
Рассмотрены принципы диагностики и лечения иммунодефицитных состояний. Большое внимание уделено первичным иммунодефицитным заболеваниям. Приведен составленный авторами Регистр первичных иммунодефицитов Чувашии .
Here are the principles of diagnoctic and treatment of immuno-deficient states. The great attention is attracted to primary immuno-deficient diseases. It contains the list of the primary immuno-deficient diseases in Chuvashia, made by the authors.
Иммунодефициты, нарушения иммунного ответа, делятся на две большие группы - первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные), вызванные различными эндогенными (болезни) и экзогенными воздействиями (например, отрицательными экологическими факторами). Первичные иммунодефициты (ПИД), как правило, обусловлены генетическими дефектами и лишь иногда ненаследственными, возникшими в эмбриональном периоде. Типичным проявлением ПИД является нарушение противоинфекционной резистентности с развитием рецидивирующих и/или хронических инфекций различной локализации. От дефекта того или иного звена иммунного ответа зависит тип инфекционных возбудителей, к которому организм проявляет повышенную чувствительность. Так, дефект антителопродукции (недостаточность гуморального звена иммунного ответа) приводит к снижению резистентности преимущественно против бактерий (стафилококк, стрептококк, пневмококк, кишечная палочка, протей, клебсиелла) и энтеровирусов. Для нарушения клеточного звена иммунного ответа характерна повышенная предрасположенность к вирусным, протозойным инфекциям, туберкулезу, криптококкозу, лейшманиозу. При дефектах фагоцитоза наиболее часто причиной инфекционного синдрома являются микроорганизмы, продуцирующие каталазу (стафилококки, E. coli, Serratia marcescens, Nocardia, Aspergillus и др.), большинство грамотрицательных бактерий и грибы (Candida albicans, Aspergillus). Дефект в системе комплемента проявляется инфекциями, вызванными кокковой флорой и Neisseria. При комбинированном нарушении иммунного ответа (комбинированные иммунодефициты) инфекционный синдром вызывают как бактерии, так и вирусы, грибы, простейшие.
В некоторых случаях инфекционный синдром сочетается неиммунологическими проявлениями - с четко очерченными симптомами со стороны других органов и систем. Так, синдром Ди Джорджи проявляется не только в нарушении клеточного звена иммунитета, но и аплазии или гипоплазии тимуса агенезией паращитовидных желез, пороках развития сердца и крупных сосудов, стигмах дисэмбриогенеза (расщепление неба, отсутствие мочек ушей и др.). При синдроме Луи-Бар комбинированная иммунная недостаточность (уменьшение числа Т-лимфоцитов, снижение уровня IgA) сочетается с мозжечковой атаксией и телеангиэктазией на коже и склерах глаз. Комбинированный иммунный дефект (уменьшение числа Т-лимфоцитов, снижение уровня IgМ) в сочетании с экземой и тромбоцитопенией встречается при синдроме Вискотта-Олдрича.
Первичные иммунодефициты
Первый случай врожденного иммунодефицитного состояния (агаммаглобулинемия вследствие генетически обусловленного нарушения продукции иммуноглобулинов) был описан Брутоном в 1952 г. . С тех пор распознано более 100 различных первичных дефектов иммунной системы. Некоторые ПИД встречаются довольно часто. Например, частота селективного дефицита IgA достигает 1:500. Для большинства других ПИД этот показатель составляет 1:50 000 - 1:100 000 . Согласно многочисленным публикациям, имеются явная гиподиагностика и отставание в сроках диагностики ПИД в мире . По инициативе Jeffrey Model Foundation (США) и ESID (Европейское общество по изучению иммунодефицитов) разработаны критерии, позволяющие заподозрить ПИД у пациентов.
Критерии ПИД:
1.Частые заболевания отитом (6-8 раз в год).
2.Частые заболевания синуситами (4-6 раз в год).
3.Более двух подтвержденных пневмоний.
4.Повторные глубокие абсцессы кожи и внутренних органов.
5.Потребность в длительной терапии (более 2 месяцев) антибиотиками для купирования инфекции.
6.Потребность во внутривенном введении антибиотиков для купирования инфекции.
7.Более двух тяжелых инфекций (менингит, остеомиелит, сепсис).
8.Отставание грудного ребенка в росте и весе.
9.Персистирующее грибковое поражение кожи в возрасте старше 1 года.
10.Наличие у родственников ПИД, ранних смертей от тяжелых инфекций или одного из перечисленных симптомов.
Обнаружение у пациента более одного из перечисленных симптомов должно насторожить в отношении ПИД и явиться сигналом для проведения иммунологического исследования. Роли и месту ПИД в структуре заболеваемости и смертности в мире придается большое значение, что послужило причиной создания в странах Западной Европы, Америки, Австралии национальных регистров ПИД. Анализ данных, включенных в регистры, позволяет судить о частоте встречаемости ПИД в различных точках земного шара, этнических популяциях, установить преобладающие формы патологии и тем самым создать предпосылки для улучшения качества диагностики редких форм заболеваний путем сопоставления новых случаев с имеющимися в регистре аналогами. В России с 1992 г. также ведется регистр ПИД , основанный на данных анализа случаев госпитализации и обращаемости больных в отделения ГНЦ РФ «Институт иммунологии». Однако остаются неучтенными многие случаи ПИД, диагностированные в регионах. Формирование любого регистра должно быть основано на единой классификации заболеваний. В связи с краткостью истории изучения ПИД классификация его до сих пор не является окончательной. Научная группа ВОЗ каждые 2-3 года публикует отчеты и рекомендации по систематике ПИД, при этом по мере внедрения современных методов диагностики число описываемых форм заболевания и порядок их классификации значительно изменяются. В соответствии с последней классификацией ВОЗ (2004 г.) ПИД делят на следующие группы:
1. ПИД с преимущественно дефектами антител (гуморальные иммунодефициты):
· сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия (ХВАГГ);
· общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН);
· агаммаглобулинемия с нормальным или повышенным уровнем IgМ;
· селективный дефицит IgА;
· транзиторная гипогаммаглобулинемия младенческого возраста (поздний иммунологический старт).
2.ПИД с преимущественно Т-клеточными дефектами:
- первичный дефицит CD4+-клеток;
- дефицит ИЛ-2;
- множественный дефицит цитокинов;
- дефект сигнальной трансдукции + миопатия;
- дефект инфлюкса кальция с миопатией.
3. Комбинированные иммунодефицитные состояния:
- тяжёлые комбинированные иммунодефициты (ТКИД);
- синдром Вискотта - Олдрича;
- атаксия - елеангиэктазия (синдром Луи - Бар).
4. Дефекты фагоцитоза:
- хроническая гранулёматозная болезнь;
- синдром Чедиака - Хигаси.
5. Дефекты системы комплемента.
6. Иммунодефициты, ассоциированные с другими главными дефектами вне иммунной системы:
- гипер-IgE-синдром (синдром Джоба);
- хронический кожно-слизистый кандидоз;
- кишечная лимфангиэктазия;
- энтеропатический акродерматит.
7. Иммунодефициты, ассоциированные с лимфопролиферативными процессами.
Наиболее часто встречаются следующие формы ПИД.
Х-сцепленная агаммаглобулинемия, или болезнь Брутона (1:50 000), наблюдается у мальчиков на 5-9-м месяце жизни, когда происходит истощение транспланцентарно полученных материнских иммуноглобулинов. Заболевание проявляется рецидивирующими пиогенными инфекциями (пневмонии, синуситы, мезотимпаниты, менингиты). Важный диагностический симптом - лимфатические узлы, селезенка не реагируют увеличением на воспалительный процесс. При иммунолабораторном исследовании выявляют: 1) снижение или отсутствие γ-глобулинов в сыворотке крови; 2) снижение уровня сывороточных IgG (менее 2 г/л) при отсутствии или резком снижении уровней IgМ и IgА; 3) отсутствие или резкое уменьшение числа В-лимфоцитов (CD19+ или CD20+) в циркуляции менее 2 %; 4) отсутствие или гипоплазия миндалин; 5) малые размеры лимфоузлов; 6) сохранная функция Т-лимфоцитов.
ОВИН (1:10 000 - 1:50 000) - гетерогенная группа болезней с дефектом антителообразования и различным типом наследования . Термин «вариабельный» означает манифестацию заболевания в разном возрасте (детском, подростковом, взрослом) с индивидуальными вариациями типа и степени выраженности иммунодефицита. По клинической картине ОВИН напоминает болезнь Брутона, основное отличие в сроке манифестации заболевания: средний возраст клинического проявления ОВИН - 25, постановки диагноза - 28 лет. Выживаемость пациентов зависит от степени снижения уровня IgG и недостаточности клеточного звена иммунного ответа: чем более они выражены, тем раньше погибают больные ОВИН. Эта форма ПИД в равной степени поражает и мужчин, и женщин. Как и все гуморальные иммунодефициты ОВИН клинически проявляется рецидивирующими и хроническими пневмониями, синуситами, отитами, часто формируются бронхоэктазы, в половине случаев поражается желудочно-кишечный тракт с симптомами мальабсорбции, снижением массы тела, диареей, гипоальбуминемией, дефицитом витаминов. Характерны хронические воспалительные процессы в кишечнике (энтеровирусные инфекции) с развитием нодулярной лимфоидной гиперплазии. Около одной трети больных имеют спленомегалию и/или диффузную лимфаденопатию. В 22 % случаев развиваются аутоиммунные проявления (пернициозная или гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения, ревматоидный артрит, нарушение функции щитовидной железы). При иммунолабораторном исследовании выявляют: 1) нормальное или несколько уменьшенное число циркулирующих В-лимфоцитов; 2) снижение уровней сывороточных IgG и IgA, в меньшей степени - уровня IgM; снижение суммарной концентрации IgG + IgA+IgM менее 3 г/л; 3) общее число Т-клеток в норме или несколько уменьшено за счет сокращения численности Т-хелперной субпопуляции; 4) снижен иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+.
Селективный дефицит IgA (1:700 у европеоидов; 1:18 500 у японцев) характеризуется снижением уровня сывороточного IgA до 0,05 г/л и ниже (довольно часто до 0) при нормальном содержании других классов иммуноглобулинов. Если концентрация IgA выше 0,05 г/л, но ниже 0,2 г/л, то следует выставлять диагноз «парциальная (частичная) недостаточность IgA». В большинстве случаев дефицит IgA протекает бессимптомно,.однако у части индивидов проявляется синопульмональными инфекциями в сочетании с аллергическими проявлениями (атопический дерматит, поллиноз, бронхиальная астма, отек Квинке и др.) и аутоиммунными (склеродермия, ревматоидный артрит, витилиго, тиреоидит).
Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей («медленный иммунологический старт») характеризуется низкими уровнями иммуноглобулинов. Начало заболевания с 5-6 месяцев, когда ребенок внезапно, без видимых причин начинает болеть рецидивирующими пиогенными инфекциями почек, респираторного тракта. Это связано с тем, что материнские IgG, полученные ребенком транспланцентарно, к этому возрасту катаболизируются, а продукция собственных IgG, обычно начинающаяся с 4-го месяца, запаздывает. При этой форме иммунодефицита чаще снижены уровни IgG и IgА, в то время как уровень IgМ находится в пределах нормы или даже повышен. В-лимфоциты, лимфоузлы и миндалины не изменены. Такое транзиторное иммунодефицитное состояние встречается у 5-8 % грудных детей (обычно у недоношенных детей или детей из семей с иммунодефицитами) и обычно проходит без лечения к 1,5-4 годам.
Гипер-IgE-синдром (синдром Джоба). Диагноз «синдрома Джоба» ставят на основе повторного (минимум двукратного) увеличения сывороточной концентрации общего IgE выше 1000 МЕ/мл при наличии дерматита и повторных глубоких гнойных инфекций с «холодным» течением: абсцессов кожи, подкожной клетчатки, лимфоузлов, отитов. Особую опасность представляют тяжелые эпизоды острых пневмоний, в том числе деструктивных с исходом в пневмоцеле, абсцессы печени. Характерны аномалии скелета, спонтанные переломы трубчатых костей, грубые диспластические черты лица. Патогенетический механизм заболевания заключается в том, что Тх1 не способны продуцировать интерферон-γ. Это приводит к повышению активности Тх2, что проявляется в повышенной продукции IgE. Последний вызывает высвобождение гистамина, который блокирует развитие воспалительной реакции (с этим связано формирование холодных абсцессов). Кроме того, гистамин угнетает хемотаксис нейтрофилов.
Хронический кожно-слизистый кандидоз. Характеризуется кандидозным поражением кожи, слизистых оболочек, ногтей, волосистой части головы. В основе заболевания лежит уникальный дефект Т-лимфоцитов, заключающийся в том, что эти клетки не способны развивать нормальный ответ, в частности, продуцировать фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (МИФ) на антиген Candida albicans. Кожный тест ГЧЗТ на этот антиген также отрицателен. В то же время больные имеют нормальное число Т-лимфоцитов, и их ответ на другие антигены не нарушен. Не изменен гуморальный ответ на антиген Candida. Синдром сочетается с аутоиммунной полигландулярной эндокринопатией. В лечении используют симптоматическую противогрибковую терапию.
Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ). Является врожденной формой дефекта фагоцитоза. Нейтрофилы имеют нормальный хемотаксис, поглотительную активность, но нарушено формирование «респираторного взрыва». Каталазоположительные микроорганизмы (Staphylococcus aureus, E. coli, Klebsiella, Serratia marcescens, Salmonella, грибы Aspergillus) образуют гранулемы в лимфоузлах, печени, легких, ЖКТ. Характерно развитие рецидивирующих лимфаденитов, абсцессов (печеночных, легочных, периректальных), остеомиелита, язвенных стоматитов, ринитов, конъюнктивитов. Часть пациентов с диагностированной в детстве ХГБ доживает до 30 лет. Диагноз подтверждается НСТ-тестом (тест восстановления нитросинего тетразолия), имеющим нулевые значения при рассматриваемой патологии. Лечение: ежедневный профилактический прием антистафилококковых антибиотиков, подкожно интерферон-γ 3 раза в неделю.
На основе наблюдений нами создан Регистр ПИД Чувашии, включающий 19 больных с 7 формами иммунной недостаточности (табл. 1).
Таблица 1
Регистр первичных иммунодефицитов Чувашии
Из более чем 100 известных верифицированных форм ПИД нами установлено 7. В национальном регистре России описано 19 форм ПИД. Обращает на себя внимание тот факт, что 15 из представленных в регистре ПИД диагностированы лишь после перехода больных во взрослую сеть медицинской службы. В регистр не включены дети с транзиторной гипогаммаглобулинемией раннего возраста. Это связано с отсутствием четких критериев диагностики данной формы ПИД и со сложностями в дифференциации со вторичными иммунодефицитными состояними детей до 3 лет. Кроме того, в регистре отсутствуют ТКИН, обусловленные, как известно, дефектами как гуморального, так и клеточного механизмов иммунного ответа, и приводящие к смерти детей в самом раннем возрасте. Они обычно диагностируются ретроспективно на аутопсии путем клинико-патологоанатомического сопоставления. К сожалению, в нашей республике патологоанатомические бюро не регистрируют ТКИН, списывая летальные исходы случаев выраженных дефектов иммунной системы на те или иные тяжелые инфекции (сепсис, менингит и др.). Республиканский показатель заболеваемости селективным дефицитом IgA также не соответствует действительности. По данным многих авторов, распространенность данной формы ПИД составляет 1:500. К примеру, в регистре ПИД Южно-Уральского региона это заболевание стоит на первом месте по частоте встречаемости, причем преобладающее большинство с селективным дефицитом IgA - дети. В наш республиканский регистр включены лишь взрослые пациенты с рассматриваемым ПИД. Низкая выявляемость селективного дефицита IgA, скорее всего, связана с вариабельностью клинических проявлений иммунологического дефекта, зачастую весьма слабо выраженных. Значительное число пациентов иммунопатологией имеют повышенную частоту респираторных вирусных инфекций. Существенно, что повышенная частота инфекций, нередко отмечаемая в раннем детстве, в последующие годы значительно снижается. Более 20 % больных с селективным дефицитом IgA страдают аллергическими и аутоиммунными заболеваниями. У части пациентов иммунологический дефект клинически не проявляется. Вероятно, низкая частота представленности селективного дефицита IgA в республиканском регистре обусловлена его недостаточной выявляемостью специалистами. Примером хорошо выявляемого в Чувашии ПИД служит ОВИН, располагающаяся в национальном регистре РФ на втором месте по распространенности после селективного дефицита IgA. Причина эффективного выявления ОВИН - хорошая осведомленность врачей взрослой сети о критериях диагностики этой патологии благодаря неоднократной демонстрации больных на клинических разборах и конференциях ассоциации терапевтов Чувашии.
Таким образом, в Чувашии низка выявляемость комбинированных иммунодефицитов, селективного дефицита IgA, что, по-видимому, связано с дефицитом у врачей различных специальностей базовых знаний по клинической иммунологии (в том числе по вопросам, касающимся клинических проявлений, диагностики ПИД), а также с недостаточным использованием врачами иммунологических методов диагностики.
Вторичные иммунодефициты. Среди взрослого контингента преимущественно распространены вторичные иммунодефицитные состояния. Чаще наблюдаются приобретенные дефекты клеточного иммунного ответа, реже - гуморального. Причина этого, видимо, в том, что Т-клетки более чувствительны к апоптогенным факторам, нежели В-клетки, защищенные от апоптотической гибели экспрессированным на их мембране антигеном проонкогена Bcl , а апоптоз, как известно, является основным механизмом гибели клеток иммунной системы и развития иммунной недостаточности . Любые факторы, способные индуцировать процессы апоптоза Т-клеток (ионизирующее излучение, стрессы, повышение содержания глюкокортикостероидов и этанола, инфекция и др.), могут играть причинную роль в возникновении вторичного Т-клеточного иммунодефицита. Вторичная недостаточность гуморального иммунного ответа, как правило, развивается на фоне уже имеющихся серьезных заболеваний. Основные состояния, обусловливающие приобретенную недостаточность гуморального механизма адаптивного иммунитета, - следующие:
1) белковая недостаточность, связанная с синдромом мальабсорбции, хроническим панкреатитом, глютеновой энтеропатией, ожоговой болезнью (синтез иммуноглобулиновых молекул нарушен из-за недостатка «строительного материала» - аминокислот);
2) состояния, приводящие к потере иммуноглобулинов и иммунокомпетентных клеток - нефротический синдром (при гломерулонефрите клубочковый фильтр проходим не только для низкомолекулярных белков, но и высокомолекулярных - глобулинов, в т.ч. и иммуноглобулинов), кровотечения, лимфорея, ожоги;
3) миеломная болезнь (миелома - аномальный клон В-лимфоцитов, получивший свойства безудержного роста, продуцирующий иммуноглобулины одного класса, одной специфичности, растущая миелома замещает в костном мозге нормальные клоны В-лимфоцитов, продуцирующие иммуноглобулины других, примерно 108, различных специфичностей, при развитии IgА-миеломы снижены уровни IgG и IgM, IgG-миелома сопровождается уменьшением IgА и IgМ, а при IgD-миеломе и болезни легких цепей сокращены три основных класса иммуноглобулинов);
4) спленэктомический синдром (при удалении селезенки в меньшей степени страдает клеточный иммунный ответ, однако значительно угнетается гуморальное звено, так как селезенка преимущественно орган антителопродукции).
При названных состояниях может наблюдаться снижение содержания антител до уровня гипо-, агаммаглобулинемии. В отличие от врожденных форм при вторичном дефекте гуморального механизма иммунного ответа уровни иммуноглобулинов варьируют в зависимости от течения и выраженности основного процесса, их содержание может нормализоваться (без заместительной терапии иммуноглобулиновыми препаратами) в период ремиссии основного заболевания.
Руководствуясь данными экспертов ВОЗ, в качестве этиопатогенных факторов вторичной недостаточности клеточного иммунного ответа следует назвать:
1) воздействие физических и химических факторов:
- физических (ионизирующее излучение, СВЧ, высокая или низкая температура воздуха в аридных климатических зонах и др.);
- химических (иммуносупрессоры, химиотерапия, кортикостероиды, наркотики, гербициды, пестициды, техногенное загрязнение окружающей среды солями тяжелых металлов);
2) современный образ жизни человека (гиподинамия, избыток информации с развитием «информационной» болезни);
3) нарушение питания (дефицит эссенциальных микронутриентов в суточном водно-пищевом рационе - цинка, меди, железа, витаминов - ретинола, аскорбиновой кислоты, альфа-токоферола, фолиевой кислоты; белково-энергетическая недостаточность, истощение, кахексия, нарушение метаболизма, ожирение);
3) вирусные инфекции:
- острые - корь, краснуха, эпидемический паротит, ветряная оспа, грипп, гепатиты, герпес и др.;
- персистирующие - хронический гепатит В, подострый склерозирующий панэнцефалит, СПИД и др.;
- врожденные - цитомегалия, краснуха (TORCH-комплекс);
4) протозойные инвазии и гельминтозы (малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз, трихинеллез, аскаридоз и т.д.);
5) бактериальные инфекции (стафилококковая, пневмококковая, менингококковая, туберкулез и др.);
6) злокачественные образования, особенно лимфопролиферативные;
7) аутоиммунные заболевания;
- состояния, приводящие к потере иммунокомпетентных клеток (кровотечения, лимфорея);
- экзогенные и эндогенные интоксикации (отравления, тиреотоксикоз, декомпенсированный сахарный диабет);
- нарушение нейрогормональной регуляции (стрессовые воздействия - тяжелая травма, операции, физические, в т.ч. спортивные, перегрузки, психические травмы);
- естественные иммунодефициты - ранний детский возраст, геронтологический возраст, беременные (первая половина беременности).
Вторичные иммунодефициты бывают острые (обусловленные острым инфекционным заболеванием, травмой, интоксикацией, стрессом и др.) и хронические (развивающиеся на фоне хронических гнойно-воспалительных заболеваний, опухолей, хронических стрессов, иммуносупрессивной терапии, при проживании в регионах с неблагоприятными эколого-геохимическими условиями и т.д.). Острые иммунодефициты диагностируются на основе выявления отклонений в показателях иммунограммы - уменьшения числа Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD4+), снижения иммунорегуляторного индекса (CD4+/ CD8+). Они, как правило, транзиторные и постепенно купируются при благоприятном течении и адекватном этиопатогенетическом лечении основного заболевания с подключением общеизвестных, так называемых общеукрепляющих препаратов и средств (витаминов, адаптагенов, физиотерапевтических процедур и др.), а также энергометаболической терапии (вобэнзим, коэнзим Q10). Хронические иммунодефициты могут протекать в трех вариантах: 1) с клиническими и лабораторными признаками, 2) с клиническими признаками при отсутствии лабораторных отклонений, 3) с причинно-значимым фактором (например, проживание в условиях экологического неблагополучия), отсутствием клинических проявлений и наличием иммунологических расстройств. Чаще встречается первый тип. При втором типе, когда иммунодефицит проявляется лишь клинически, но не находят изменений в типичной иммунограмме, не исключается нарушение функционирования иммунной системы на более тонком уровне, не выявляющееся при рутинном исследовании. Формально нормальные значения показателей иммунного статуса, являющихся отражением индивидуального реагирования иммунной системы, могут быть «патологичными» для данного индивида, не способными обеспечить достаточно высокий уровень резистентности организма. Третий тип, обнаруживающий себя лишь иммунолабораторными признаками иммунодефицита, в сущности, является предболезнью, фактором риска заболеваний, сопряженных со вторичным иммунодефицитом - инфекционных, аутоиммунных, онкологических и т.д. Часто третий тип иммунодефицита сопровождается признаками синдрома хронической усталости.
Синдром хронической усталости и иммунной дисфункции (СХУ). Впервые описан А.Ллойдом и соавторами в 1984 г. и охарактеризован как хроническое утомление, испытываемое больным, которое не исчезает после отдыха и приводит со временем к значительному снижению работоспособности, как умственной, так и физической. Обнаружение выраженного дисбаланса иммунной системы у больных с СХУ явилось основанием трансформации названия заболевания в синдром хронической усталости и иммунной дисфункции . СХУ регистрируется преимущественно в экологически неблагоприятных регионах с высоким уровнем загрязнения окружающей среды химически вредными веществами или с повышенным уровнем радиации. Эти факторы негативно влияют на состояние иммунной системы (в первую очередь, на клеточный механизм адаптивного иммунитета), что, видимо, поддерживает персистенцию латентных вирусов с поражением центральной нервной системы и активацию латентных вирусов (вируса герпеса, вируса Эпштейна-Барра). Начало клинических проявлений СХУ, как правило, связано с перенесенным простудным заболеванием, реже - эмоциональным стрессом. Симптоматика СХУ складывается из выраженной усталости, мышечной слабости, не проходящих после ночного сна, трудности засыпания, поверхностного сна с кошмарными сновидениями, периодически возникающих состояний депрессии. Для больных СХУ, особенно молодого возраста, типична чувствительность к респираторным вирусным инфекциям. Больные жалуются на боль и першение в горле (неэксудативный фарингит). У части больных отмечаются похудание, бледный цвет кожи, пониженный тургор. По мнению ряда исследователей, в патофизиологической основе СХУ лежат иммунологические нарушения. Действительно, у большинства больных находят уменьшение числа Т-клеток, снижение их пролиферативной активности, снижение функции NK-клеток, дисиммуноглобулинемию. Комплексное лечение больных СХУ включает назначение трициклических антидепрессантов, нестероидных противовоспалительных препаратов, иммуномодуляторов и адаптогенов под контролем иммунограммы.
Принципы коррекции иммунодефицитных состояний. Коррекция гуморальной недостаточности включает назначение заместительной иммунотерапии и стимуляторов антителопродукции. Заместительная иммунотерапия показана при снижении суммарной концентрации иммуноглобулинов ниже 5 г/л. Препараты иммуноглобулинов (сандоглобулин, октагам, интраглобин или нормальный иммуноглобулин человека для в/в введения) вводят в/в 2 раза в неделю в дозе 0,1-0,2 г/кг в месячной дозе до 1,2 г/кг. Стимуляторы антителопродукции показаны при агаммаглобулинемии по типу ОВИН: миелопид по 3 мг (0,3 % раствор 1 мл) в/м через день 6-8 инъекций, нуклеинат натрия - по 0,2 г 3 раза в день внутрь в течение 21 дня или деринат 1,5 % раствор 5 мл с промежутками в 2-3 дня 8-10 внутримышечных инъекций.
При поражении фагоцитарного звена применяют: полиоксидоний 0,006-0,012 г взрослым через день первые 5 инъекций, далее с интервалами в 2-3 дня, на курс 7-10 внутримышечных инъекций; ликопид 1 таблетка 1 раз в день под язык в течение 10 дней (таблетка для взрослых - по 0,01 г); деринат 0,25 % раствор - 2 капли в нос 3-4 раза в день в течение 10 дней.
При дефектах клеточного звена адаптивного иммунитета используют: 1) препараты тимусного происхождения (тималин 0,010-0,020 г в/м на ночь 7-10 инъекций; тимоген 0,01 %-1 мл в/м ежедневно - 3-10 инъекций; иммунофан 0,005 % - 1,0 мл п/к или в/м 5-7 инъекций через день или через 2-3 дня, на курс 8-10 инъекций); 2) интерфероновые препараты (интерферон человеческий лейкоцитарный 1 000 000 МЕ в/м 2 раза в неделю до 6 мес.; реаферон 3 000 000-5 000 000 МЕ в/м 2 раза в неделю от 4 недель до 6 мес.); 3) рекомбинантный аналог ИЛ-2 - ронколейкин 500 000-1 000 000 МЕ в/в капельно или п/к с интервалом 48-72 часа 3-5-10 инъекций; 4) стимуляторы эндогенного интерфероногенеза (амиксин 0,125 г - в первый день 2 таблетки после еды, затем через день по 1 таблетке; циклоферон - таблетки 0,15 г и раствор для инъекций 12,5 % - 2 мл, назначают по базовой схеме на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29 дни).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. Апоптотические иммунодефициты // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Тез. докл. 2-го нац. конгресса РААКИ. М., 1998. С. 615-619.
- Резник И.Б. Современное состояние вопроса о первичных иммунодефицитах //Педиатрия. 1996. №2. С. 4-14.
- Ярцев М.Н., Яковлева К.П. Регистр первичных иммунодефицитных состояний Института иммунологии МЗ РФ // Иммунология. 2005. №3. С. 23-27.
- Bruton O.C. Agammaglobulinemia // Pediatrics. 1952. Vol. 9. P. 722-726.
- Cunningham-Rundles C. Clinical and immunological analysis of 103 patients with common variable immunodeficiency// J. Clin. Immunol. 1989. Vol. 9. P. 22-33.
- Lloyd A.R. et al. Immunological abnormalities in the chronic fatigue syndrome // Med. J. Aust. 1989. Vol. 151. P. 122-124.
- Matamoros F.N. et al . Primary immunodeficiency syndrome in Spain: first report of National Registry in children and adults // J. Clin. Immunol. 1997. Vol. 17. P. 333-339.
