Дмитрий Баранов , Мужчина, 38 лет

Доброго времени суток,юлия анатольевна,моей маме 68 лет.Три года назад ей поставили диагноз "лимфома маргинальной зоны,ассоциированная со слизистой оболочки желудка (мальт-лимфома)" разумеется не без гистологического и иммуногистохимического исследования.Было назначено лечение мабтерой но мама ввиду своей природы скажем так побоялась одного даже слова химиотерапия.После этого были в израиле где также подтвердили этот же диагноз,помню пэт-ст даже делали,но что касается иммуногистохимии об этом история умалчивает за что прошу меня грешного простить,попросту не помню,и даже заключение не могу найти в своем архиве мед.Документов.Таким образом мы все эти почти три года просто периодически наблюдали динамику.И вот наконец в этом году после долгих анализов и т.Д. Выявили что опухоли прибавились (в том числе в размерах,примерно 3 см) но по прежнему ее также ничего абсолютно не беспокоит,и по прежнему кт брюшной полости,грудной клетки - все чисто... Но патогистолог настаивал на дифференциации между лимфомой и аденокарциномой,в результате чего буквально спустя какие то три недели прошли повторную гастроскопию и заново гистологическое исследование (уже с еще более свежим материалом) в результате чего он все же подтвердил мальт-лимфому полностью исключив карциному но при этом еще добавив в-клеточную лимфому низкой степени злокачественности... И здесь свершилось чудо: мы уговорили мать на лечение,сейчас начали курс лечения мабтерой параллельно с эндоксан,винкристин и т.Д. Так вот что меня интересует: когда мы пришли к онкологу и гематологу,те недолго думая назначили нам время начала лечения не назначив иммуногистохимии ссылаясь именно на те результаты которые написаны были три года назад.Разве иммуногистохимию можно делать один раз и этого достаточно и на сколько мыслимо что они рассматривать даже как вариант не стали результаты сегодняшней гистологии или вышеперечисленные по сути одно и то же?А то и вообще может так и надо?Еще и на врача такого наткнулись я конечно извиняюсь.Просто хочется рассеять сомнения свои.Извините меня если мой "отчет" и мой вопрос получились не очень,я просто очень далек даже от элементарной медицины.Заранее благодарю за любую информацию!

Здравствуйте, одной иммуногистохимии вполне достаточно при отсутствии в заключении каких либо сомнений гистолога относительно окончательного диагноза. Поскольку лимфома никак не может со временем стать аденокарциномой и наоборот. Если у гистолога есть сомнения, то конечно нужно было повторить исследование. У вас совпали оба исследования. MALT-лимфома - одна из разновидностей группы В-клеточных лимфом. Все правильно.

Дмитрий Баранов

Здравствуйте,юлия анатольевна,хочу снова обратиться к вам за советом: прежде чем озвучу назначенное маме лечение хочу напомнить диагноз - индолентная форма вялотекущей мальт лимфомы низкой степени злокачественности первый день: мабтера последующие три дня: эндоксан дексаметазон винкристин и т.Д. И так сказали будет продолжаться 6 раз через каждые 3 недели а после на протяжении двух лет через каждые три месяца только мабтера. Сейчас завершили третий курс мабтеры совмещенный с химиотерапией а после второй делали контрольную гастроскопию желудка разница что называется небо и земля,с февраля по май картина очень благоприятная: язвы все абсолютно зажили а опухоль уменьшилась с 5 см в диаметре до примерно 1 см. Так вот мой главный вопрос который меня не оставляет в покое день и ночь: в силу того в какой стране живет моя мать и какие там врачи (я дико,дико извиняюсь но поверьте имею основания так говорить о них) мне интересно правильно ли ведется лечение на ваш взгляд или как по вашему оно могло бы выглядеть в идеале,ведь как известно они должны соответствовать общепринятым протоколам? Просто система работы у них такая: работают не на зарплату а на проценты от выручки,соответственно чем больше мы будем ходить на процедуры тем больше накапают им денюжки причем абсолютно за все,а цены не маленькие.Представьте себе проценты имеют даже со всех препаратов что мы используем и даже не пытаются это скрывать.В общем мы не пациенты а клиенты,иной раз чуть ли не дерутся из за нас между собой что врачи что мед.Сестры.Но речь сейчас не об этом и очень прошу извинить меня потому как понимаю что и вы врач,но поверьте все что я пишу - факт.Только прошу если можете правильно понять мою позицию а именно плевать я хотел на деньги,просто не хочется наблюдать как живого человека пичкают химией тем более что это мама,а если действительно надо и это ей на пользу - значит надо.Что касается именно мабтеры вполне осознанно понимаю что надо,но сколько и через какие промежутки? Заранее благодарю за любую информацию и еще раз прошу прощения за столь высокую степень откровенности что я себе позволил дабы сделал это чтобы перед вами была реальная картина происходящего и разумеется за возможные ошибки которые допустил.

Здравствуйте, наличие антигена CD20 при иммуногистохимии подтвердили - это основное показание к Мабтере? Если да, то, на мой взгляд, совершенно адекватная тактика лечения (согласуется с протоколами лечения Гематологического Центра, у них правда химиотерапия другая, но выбор из нескольких схем допустим; поддерживающую терапию Мабтерой они рекомендуют как раз в таком режиме). Особенно радует, что происходит оценка эффекта каждые 2 курса. В РФ это не часто любят делать по месту жительства районные онкологи. В инструкции в Мабтере поддерживающая терапия расписана, раз в 3 мес, но не более 2 лет или до прогрессирования. Согласно всем исследованиям, такая тактика значительно снижает риск прогрессирования и смерти от В-кл.лимфом (правда при рецидивах и агрессивных формах). При индолентных формах и ранних стадиях, на настоящий момент, роль Мабтеры точно не изучена. Тактика ваших врачей скорее тяготеет, что в народе называется, к "перебдеть", чем к "недобдеть". Но это, мне кажется, неплохо. Главное, чтоб мама ее хорошо переносила.

Лимфома желудка имеет медленное течение и симптомы, схожие с раком этого органа, только с более благоприятным прогнозом. При любой форме лимфомы происходит поражение лимфатической ткани, расположенной в желудке и его слизистой оболочке.

Несмотря на то что ежегодно увеличивается общее число людей с лимфомой ЖКТ, злокачественное образование данного вида на самом деле можно встретить очень редко (до пяти процентов всех неоплазий желудка). Главная задача врачей – обнаружение данной патологии и постановка диагноза на ранних стадиях, когда еще не началось распространение раковых клеток по всему организму. Методы диагностики и лечения определяются врачом-онкологом.

Что такое лимфома желудка

Что такое лимфома необходимо знать каждому человеку, ведь никто не застрахован от данного образования. Плохая экология, химические пищевые добавки, сбои иммунной системы приводят к развитию рака желудочно-кишечного тракта. В лимфоцитах происходит формирование антител, которые нейтрализуют или уничтожают патогенные факторы, проникающие в организм. При различных сбоях функционирования иммунитета происходит нарушение выработки антител или они становятся агрессивными по отношению к клеткам своего организма.

При гистологическом исследовании раковой опухоли в подслизистом слое и слизистой оболочке желудка можно обнаружить неестественное скопление лимфатической ткани. При этом происходит лимфоидная инфильтрация – лимфоидные фолликулы проникают в железы, расположенные в любой части желудка, что становится причиной угнетения функции всего пищеварительного процесса. При первичной лимфоме почти всегда отсутствует метастазирование в костный мозг и не происходит поражение лимфатических узлов.

Причины

Точную причину, которая могла бы привести к лимфоме желудка, еще не удалось установить, однако учеными выявлены определенные факторы, способные стать пусковым механизмом для развития данной патологии:

генетическая предрасположенность;
болезни, связанные с нарушением работы иммунитета (в частности, СПИД) или прием лекарств, подавляющих защитные силы организма;
пересадка органов в анамнезе;
наличие в организме хеликобактер;
злоупотребление солярием и естественным загаром;
проживание в местности с плохой экологией;
несбалансированное питание, особенно, наличие в овощах пестицидов;
контакт с канцерогенами, в том числе, при курении и на вредном производстве.

Первичная лимфома может возникнуть по причине хронического гастрита или язвы желудка. Наиболее часто эта форма рака развивается у мужчин старше пятидесятилетнего возраста.

Виды

По виду существует несколько типов лимфомы:

Язвенная (инфильтративная) лимфома – самая агрессивная разновидность образования;
Узловая лимфома – на слизистой происходит возникновение первичного узла;
Пролипоидная лимфома – экзофитное новообразование, рост которого направлен в просвет органа.

Также онкологи различают следующие разновидности патологии:

Мальт-лимфома желудка — в большинстве случаев опухоль развивается на фоне хронического гастрита. Может пускать метастазы в лимфатические узлы.
Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) – наиболее часто опухоль является вторичной и кроме желудка распространяется на шейные и надключичные лимфоузлы.
– возникает по причине инфицирования бактерией Хеликобактер. Новообразование первичное и может иметь разную степень злокачественности.
Псевдолимфома (лимфотоз) – в начале болезни слизистая желудка поражается новообразованием доброкачественного течения, которое имеет высокую вероятность малигнизации и поражения лимфатической ткани органа.

Чаще всего можно столкнуться со вторичной лимфомой, которая появляется в желудке по причине распространения метастаз из опухолей в других органах. Проведение лечения того или другого типа лимфомы, в большей степени, зависит от стадии онкопатологии.

Стадии заболевания

Существует четыре стадии лимфомы желудка, каждая из которых имеет свои особенности, степень проникновения в оболочку органа, клиническую картину. Выявленная на начальной стадии мальт лимфома имеет хорошие шансы на излечение, в то время, как самая последняя стадия может стать причиной смертельного исхода, несмотря на проведенные лечебные мероприятия.

При первой стадии заболевания онкопроцесс не выходит за пределы желудка. 1-а стадия характеризуется поражением только слизистой, а на 1-б стадии происходит прорастание опухолью мышечного и/или серозного слоя.
При второй стадии происходит поражение метастазами регионарных лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы и соседних органов.
Если новообразование достигло третьей стадии развития, то метастазирование отмечается в отдаленных лимфоузлах по обе стороны диафрагмы, а сама опухоль инфильтрует в органы, расположенные недалеко от желудка.
При четвертой стадии происходит поражение лимфатических узлов и органов в любой части организма.

Первичная опухоль намного реже дает метастазы в лимфоузлы, но от этого она не становится более безопасной. Лечение патологии необходимо в любом случае, в какой бы форме она не была.

Проявления лимфомы:

(A) Наиболее часто встречающиеся язвы с переменными стадиями заживления;

(B) Изменение слизистой оболочки (региональное плоское обесцвечивание);

(D) Множественные округлые эррозии;

(E) Множественные полипоидные опухоли;

(F) Подслизистые опухоли.

Симптомы

При malt-лимфоме желудка симптоматика возникает не сразу и поначалу может быть похожа на гастрит. Позже клиническая картина данной онкопатологии приобретает характер рака желудка. К признакам лимфомы можно отнести:

болезненные ощущения в желудке, которые могут носить как острый, так и тупой характер;
постоянная тошнота и частая рвота, иногда с кровью;
потеря аппетита и отвращение к некоторым продуктам, особенно, к мясу жирных сортов;
резкая потеря веса, вплоть до развития анорексии;
ощущение переполненности желудка даже при небольшом объеме употребления пищи;
усиленное выделение пота в ночное время;
общая гипертермия, особенно, при лимфоме диффузного типа.

В процессе того, как патология развивается и распространяется, возникают различные осложнения. Самым опасным из осложнений является стеноз, при котором просвет органа всё больше и больше сужается. Это приводит к невозможности употребления пищи в достаточном количестве, что влечет за собой похудание. Может также возникнуть перфорация новообразования и внутреннее желудочное кровотечение, во время которого происходит понижение гемоглобина и развивается тяжелая анемия.

Диагностика

Перед тем как поставить диагноз, доктор беседует с пациентом, выслушивает его жалобы, собирает анамнез, осматривает больного и проводит пальпацию живота. Далее проводится полное обследование, которое включает лабораторные и инструментальные методы:

показывает повышенное СОЭ (скорость оседания эритроцитов), помогает в выявлении микроцитарной анемии, а также онкомаркеров;
эндоскопическое исследование - во время него доктор осматривает слизистую оболочку желудка;
прицельная биопсия проводится во время эндоскопии, взятый биопат отправляют на гистологическое и цитологическое исследование;
диагностическая лапаротомия проводится в тех случаях, когда при эндоскопии по каким-то причинам не удалось взять материал для исследования;
рентгенография грудной клетки для выявления метастаз;
ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости;
компьютерная или магнитно-резонансная томография для определения размеров первичного новообразования, степени ее прорастания, выявления вторичных опухолей в любой части тела.

Грамотная и своевременная диагностика помогает доктору подобрать самый эффективный метод лечения.

Лечение

Терапия при лимфоме зависит от того, какую стадию и тип имеет опухоль, а также от общего состояния больного человека. Лечение лимфомы желудка может проводиться отдельно или параллельно несколькими видами: при помощи операции в гастроэнтерологии, химиотерапии и лучевой терапии, а также с применением лекарственных препаратов. После постановки диагноза пациенту необходимо пройти курс антибактериальных препаратов, которые убьют Хеликобактер. Если это лимфома первой стадии развития, то после антибиотиков идет хирургическое вмешательство. Доктор иссекает первичный опухолевый очаг, а также осматривает периферические лимфоузлы и ближайшие органы. После операции назначается прием химических препаратов, которые полностью удаляют раковые клетки.

При лимфоме, достигшей второй или третьей стадии сначала проводится лечение химиотерапией и радиационным облучением, что помогает уменьшить размер опухоли, а уже потом хирургическое вмешательство. Облучается не весь организм, а только брюшная полость, в частности, желудок. При проведении операции врач может принять решение о проведении резекции, во время которой удаляется около семидесяти процентов органа. На четвертой стадии, а также в случаях, когда новообразование проросло в большие сосуды и возникли множественные метастазы, либо если возможные противопоказания к операции, то лечение сводится к паллиативному. Это помогает уменьшить выраженность симптоматики, облегчить состояние пациента и продлить его жизнь, но не избавляет от лимфомы.

Диета

Во время терапии лимфомы желудка, а также в реабилитационный период очень важно соблюдать специальную диету, которую должен назначить диетолог. Иногда приходится не просто откорректировать рацион, а полностью изменить его. Постоянные болезненные ощущения при лимфоме существенно снижают аппетит, но голодом можно только усугубить ситуацию. Всем пациентам, независимо от стадии болезни и ее вида, необходимо сократить, а еще лучше - полностью исключить из меню животный белок. Следует отдать предпочтение большому количеству кисломолочного и свежим овощам.

Питание при лимфоме желудка должно быть сбалансированным и включать все необходимые организму витамины и питательные вещества. Диетологи рекомендуют придерживаться приблизительно такого меню:

1-й завтрак - диетические мясные отварные котлеты, рис, омлет, зеленый чай;
2-й завтрак - протертый творожок или яблочное пюре;
обед - овощной суп в виде пюре, вареная нежирная рыба или курятина, сок из фруктов;
полдник - домашний йогурт или фруктовый (овощной) фрэш;
ужин - вареные макароны из твердых сортов пшеницы и сыр либо злаковая каша с куриной грудкой.

Сбалансированное питание поможет организму бороться с болезнью, а пациент быстрее пойдет на поправку.

Прогноз и профилактика

Сколько проживет больной после того, как ему будет проведено лечение, с точностью не скажет ни один врач. Прогноз лимфомы желудка зависит от возраста больного, его общего состояния, наличия сопутствующих болезней, а также от уровня сопротивляемости организма. Если лимфома была обнаружена в желудке, когда она еще не достигла второй стадии, то в девяноста пяти процентах случаев пациент полностью выздоравливает. На второй стадии пятилетняя выживаемость наблюдается у семидесяти пяти процентов больных. Врачи не дают каких-либо прогнозов при постановке диагноза на третьей или четвертой стадии, так как здесь всё очень индивидуально.

Каких-либо специальных мероприятий, которые могли бы предотвратить появление лимфомы желудка, не существует. Чтобы немного снизить вероятность развития патологии, необходимо исключить факторы риска. Меньше шансов столкнуться с данным заболеванием у людей, которые правильно и сбалансировано питаются, избегают канцерогенного воздействия, проживают в экологически-чистых регионах, а также своевременно лечат заболевания желудочно-кишечного тракта.

Особенностью экстранодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны MALT-типа является гистологическое сходство с ассоциированной со слизистыми оболочками лимфоидной тканью: mucosa-associated lymphoid tissue (MALT). Термин «В-клеточная лимфома маргинальной зоны» подчеркивает генетическое сходство с В-клетками маргинальной зоны фолликула лимфатического узла.

Экстранодальные MALT-лимфомы возникают в различных органах: желудке, кишечнике, слюнных железах, респираторном тракте, щитовидной железе, вилочковой железе, мочеполовом тракте, коже и др.

Наиболее часто опухоль возникает в желудке. Характерной особенностью MALT-лимфом данной локализации является их антигенная зависимость от инфицирования слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori (HP). Персистенция HP в слое желудочной слизи ведет к возникновению организованной лимфоидной ткани в слизистой оболочке желудка, а в дальнейшем и к возникновению опухоли, что позволяет рассматривать HP как этиологический фактор MALT-лимфомы желудка.

К ранним цитогенетическим изменениям при развитии MALT- относятся t(ll;18)(q21;q21) и трисомия 3 - генетические повреждения, возникающие вследствие генетической нестабильности, что обозначается английской аббревиатурой «replication error repair (RER)», а также мутации p53 и c-myc.

На этой стадии заболевания рост лимфомной ткани напрямую зависит от взаимодействия опухолевых В-клеток с Н. pylori-специфичными Т-лимфоцитами, присутствующими в опухолевом субстрате. В связи с этим эрадикация микроба может приводить к регрессии лимфомы.

В результате t(ll;18)(q21;q21) происходит юкстапозиция гена API2 (apoptosis inhibitor-2), расположенного на 11-й хромосоме, и MALT-гена (MALT lymphoma-associated translocation gene) на 18-й хромосоме. Это одно из наиболее частых хромосомных повреждений при MALT-лимфомах (отмечается в 25-50% случаев).

Позднее может возникать t(l;14)(p22;q32) , которая ассоциируется со способностью опухоли к автономному росту, потерей чувствительности к H. pylori и диссеминацией клеток за пределы желудка или кишки. Это связано с перемещением гена-супрессора bcl-10, расположенного в регионе 1р22, к гену тяжелой цепи Ig. Нарушение опухолевой супрессии способствует прогрессированию лимфомы.

Трансформация MALT-лимфомы в опухоль высокой степени злокачественности может быть ассоциирована также с инактивацией гена р53, делецией р16 и t(8;14).

Иммунофенотип MALT-лимфом характеризуется экспрессией пан-В-клеточных антигенов (CD19, 20 и 79а), поверхностных иммуноглобулинов, а также CD21 и CD35, характерных для В-клеток маргинальной зоны.

MALT-лимфома желудка чаще возникает у пожилых лиц (медиана возраста - 57 лет). Различий заболеваемости между мужчинами и женщинами не отмечается. Клиническая картина зависит от стадии заболевания. На ранних стадиях MALT-лимфома характеризуется отсутствием симптоматики или минимальными проявлениями диспепсического и болевого синдрома и мало отличается от других хронических болезней желудка.

По мере прогрессирования возникает выраженный диспепсический синдром (изжога, отрыжка воздухом или пищей), ноющие боли в эпигастральной области, чаще не связанные с приемом пищи. Болевой синдром больше напоминает хронический гастрит, чем язвенную болезнь. К особенностям, отличающим клиническую картину MALT-лимфомы желудка от других заболеваний этого органа (за исключением рака), относятся:
а) устойчивость симптоматики;
б) частые (чаще 3 в год) обострения болезни с постепенным нарастанием клинических проявлений поражения желудка.

Дальнейшее развитие MALT-лимфомы желудка сопровождается появлением симптомов, характерных для злокачественных опухолей, - снижения аппетита, похудания, лимфаденопатии, лихорадки и других признаков опухолевой прогрессии.

Экстранодальные лимфомы маргинальной зоны, MALT-лимфомы (mucosa-associated lymphoid tissue - лимфомы из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками), или мальтомы, могут возникать практически в любом органе, однако чаще они развиваются в желудке, слюнных железах и щитовидной железе, то есть в органах, в которых лимфоидная ткань появляется после хронического персистирующего воспаления. Основной причиной развития MALT-лимфомы является наличие аутореактивной лимфоидной ткани вследствие аутоиммунного или воспалительного процесса, как например при инфекции Helicobacter pylori (H. pylori ) в желудке или тиреоидите Хашимото в щитовидной железе. Наличие аутоиммунного процесса или инфекционного возбудителя ведет к длительной активации Т- и В-клеток. Постоянная стимуляция Т-клеток приводит к активации В-клеток со свойствами интенсивного многократного деления, в течение которого возникают поломки ДНК с последующим развитием лимфомы. Таким образом, аномальный клон возникает на фоне персистирующей реактивной пролиферации. Со временем он замещает нормальную В-клеточную популяцию и приводит к развитию MALT-лимфомы .

В мире экстранодальные лимфомы маргинальной зоны составляют 7–8% всех неходжкинских злокачественных лимфом, занимая третье место по распространенности после диффузных крупноклеточных В-клеточных и фолликулярных лимфом. Источником MALT-лимфомы является постгерминативная В-клетка маргинальной зоны.

MALT-лимфома желудка чаще возникает у лиц пожилого возраста (медиана - 57 лет). Различий в заболеваемости между мужчинами и женщинами не отмечается. Клиническая картина зависит от стадии заболевания. На ранних стадиях MALT-лимфома характеризуется отсутствием симптоматики или минимальными проявлениями диспептического и болевого синдрома и мало отличается от других хронических болезней желудка. В ⅔ случаев лимфомы проявляются стойким безболезненным увеличением периферических лимфоузлов. В случае генерализованного увеличения лимфоузлов необходимо исключить инфекции - бактериальные, вирусные (инфекционный мононуклеоз, цитомегаловирусную, ВИЧ-инфекцию), протозойные (токсоплазмоз). Плотный лимфоузел размером >1 см у лиц без признаков какой-либо инфекции, который остается увеличенным дольше 4 нед, подлежит биопсии. Следует помнить, что при некоторых лимфомах увеличение лимфоузлов часто сменяется преходящим спонтанным их уменьшением.

Большинство первичных лимфом желудка развиваются из лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT-лимфомы). Эпидемиологические исследования в Европе продемонстрировали, что в районах с высокой заболеваемостью лимфомой желудка H. pylori выявляют чаще, чем в районах с низкой заболеваемостью. Более того, у больных с лимфомой желудка чаще, чем в контрольной группе, имеются антитела к H. pylori . Канцерогенное действие H. pylori до конца не изучено. Микроорганизм изменяет физические и химические свойства желудочной слизи, что повышает восприимчивость слизистой оболочки к действию канцерогенов. H. pylori уменьшает секрецию аскорбиновой кислоты в желудке, что приводит к образованию канцерогенных N-нитрозосоединений. Кроме того, хроническое воспаление может стимулировать пролиферацию эпителия, как это происходит при неспецифическом язвенном колите. По некоторым признакам, появление лимфоидной ткани в желудке и возникновение MALT-лимфомы тесно связаны с длительной антигенной стимуляцией слизистой оболочки.

При проведении антихеликобактерной терапии H. pylori и лимфоидная ткань слизистой оболочки желудка со временем исчезают, то есть исчезает субстрат, из которого развивается MALT-лимфома и приводит к регрессии гистологически подтвержденных MALT-лимфом низкой степени злокачественности. Еще предстоит установить, насколько профилактическая антибактериальная терапия способствует снижению риска развития лимфомы желудка. Взаимосвязи между этим возбудителем и лимфомами другой локализации не выявлено.

Лимфоидная ткань при MALT-лимфоме представлена либо в виде диффузной инфильтрации, либо в форме узелковых скоплений, лишенных замкнутого соединительнотканного футляра. Существует предположение, что лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками (MALT), образует особую секреторную систему, в которой циркулируют клетки, синтезирующие иммуноглобулин A и E (табл. 1).

Таблица 1. Шкала Wotherspoon для дифференциальной диагностики MALT-лимфомы желудка и H. pylori -ассоциированного гастрита

Баллы	Диагноз	Гистологические свойства
0	Норма	Рассеянные плазматические клетки в lamina propria, лимфоидные фолликулы отсутствуют
1	Хронический активный гастрит	Мелкие скопления лимфоцитов в lamina propria, лимфоидные фолликулы и лимфоэпителиальные повреждения отсутствуют
2	Хронический активный гастрит с выраженным образованием лимфоидных фолликулов	Явно различимые лимфоидные фолликулы с мантийной зоной и плазматическими клетками, лимфоэпителиальные повреждения отсутствуют
3	Подозрительная лимфоидная инфильтрация, предположительно реактивная	Лимфоидные фолликулы окружены малыми лимфоцитами, диффузно инфильтрирующими lamina propria единичными, проникающими в эпителий
4	Подозрительная лимфоидная инфильтрация, предположительно лимфома	Лимфоидные фолликулы окружены малыми лимфоцитами, диффузно инфильтрирующими lamina propria и в виде небольших групп проникающими в эпителий
5	MALT-лимфома	Наличие плотного диффузного инфильтрата из клеток маргинальной зоны в lamina propria, выраженные лимфоэпителиальные повреждения

MALT-лимфомы выявляют в основном во второй половине жизни (средний возраст 61 год). Это одна из немногих неходжкинских лимфом, которая чаще поражает женщин, чем мужчин (соотношение 1,1:1). Обычно заболевание протекает локализованно - примерно у 70% больных MALT-лимфому диагностируют в ранних, то есть I и II стадии . В большинстве случаев фактором, стимулирующим хроническое воспаление, является H. pylori . Этот микроорганизм выявляют в более чем 90% биоптатов слизистой оболочки желудка при заболевании МАLT-лимфомой. Иммунофенотип MALT-лимфом характеризуется экспрессией пан-В-клеточных антигенов (CD19, CD20 и CD79а), поверхностных иммуноглобулинов, а также CD21 и CD35, характерных для В-клеток маргинальной зоны.

В 5% случаев активация онкогенного пути запускается вне зависимости от инфицирования H. pylori , например при длительной персистенции другой инфекции и постоянной антигенной стимуляции. В норме слизистая оболочка желудка не содержит организованной лимфоидной ткани, а представлена диффузной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией собственной пластинки. Персистенция H. pylori в слое слизи стимулирует клональную пролиферацию В-лимфоцитов, что ведет к формированию организованной лимфоидной ткани. Со временем под влиянием антигенной стимуляции В-лимфоциты накапливают следующие генетические аберрации: t(11;18)(q21;q21), t(1;14)(p22;q32) и t(14;18)(q32;q21). В 30–50% случаев зрелоклеточных MALT-лимфом определяют высокоспецифичную транслокацию t(11;18), которую не отмечают при других вариантах лимфом. Транслокация приводит к образованию и экспрессии химерного сливного продукта генов AP12-MLT . AP12 (apoptosis inhibitor-12) располагается на хромосоме 11, а MLT (MALT lymphoma translocation) - на хромосоме 18. В химерном продукте транслокации участки АР12 , необходимые для подавления апоптоза, всегда сохранены. Сохраняющийся при транслокации фрагмент белка MLT играет важную роль в субклеточной локализации и стабильности химерного продукта. Можно сказать, что транслокация приводит к появлению стабильного химерного белка, который оказывает антиапоптотическое действие. Для MALT-лимфом характерна низкая пролиферативная активность, поэтому основной патогенетический механизм этих опухолей - дефект апоптоза. Транслокация t(11;18) ассоциируется с более агрессивным течением MALT-лимфом. По данным ряда авторов, при наличии этой транслокации ремиссия опухоли после уничтожения H. pylori с помощью антибиотиков невозможна. Транслокация t(11;18) является ценным маркером, позволяющим правильно выбрать терапию у больных MALT-лимфомами. Вторичные онкогенные нарушения при MALT-лимфомах связаны с онкогенами myc, р53 и p16. Онкоген myc может иметь значение на ранних этапах развития MALT-лимфом и выявляется как при зрелоклеточных, так и при агрессивных ее вариантах.

Характерным для MALT-лимфом является также нарушение нормальной активности важного супрессора опухоли - гена BCL10 , что наблюдается при t(l;14)(p22;q32). В результате транслокации ген BCL10 теряет свою проапоптотическую активность и противоопухолевый потенциал.

При t(14;18)(q32;q21) происходит нарушение функции гена MALT1 . Несмотря на то что эти транслокации затрагивают разные гены, все они приводят к активации NF-κB (nuclear factor-kappa B), который является ключевым регулятором экспрессии генов, отвечающих за пролиферацию и апоптоз лимфоцитов . Транскрипционный фактор NF-κB состоит из двух субъединиц - р50 и р65 - и существует как комплекс с белком inhibitory subunit NF-κB (IκB) в неактивной форме. Активация IκK компонента приводит к фосфорилированию NF-κB c последующим отщеплением IkB. При этом NF-κB транслоцируется в ядро и активирует онкогены . Клинические проявления MALT-лимфомы желудка на ранних стадиях либо отсутствуют, либо не отличаются от хронического гастрита или язвенной болезни. Наиболее часто возникает эпизодическая ноющая боль в эпигастральной области, чаще не связанная с приемом пищи, диспептические явления, изжога, отрыжка, рвота, а также желудочные кровотечения .

Диагностика МALT-лимфомы желудка основывается на эндоскопическом исследовании, при котором не всегда удается выявить характерные для опухоли нарушения. Как правило, происходят изменения слизистой оболочки, свойственные хроническому гастриту или язвенной болезни, то есть образуются очаги гиперемии, отека, эрозий или язвы. В связи с этим диагноз основывается на морфологической характеристике слизистой оболочки желудка, причем гистологический диагноз MALT-лимфомы часто является неожиданной находкой. Фиброгастродуоденоскопия выполняется со множественными биопсиями из каждой области желудка, двенадцатиперстной кишки, желудочно-эзофагеального перехода и из каждой подозрительной области. Остальные исследования помогают установить стадию заболевания или являются дополнительными. Так, для визуализации регионарных лимфатических узлов и определения степени инфильтрации стенки желудка проводят эндоскопическое ультразвуковое исследование . Обязательным является исследование крови на основные клинические и биохимические показатели, включая определение уровня лактатдегидрогеназы и β 2 -микроглобулина.

Проводят: серологический тест на Н. pylori (если еще не подтвержден), анализ кала - антигенный тест на Н. pylori (если еще не подтвержден), компьютерную томографию органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза, выполняют аспирационную биопсию костного мозга. В дополнение используют иммуногистохимическое и цитогенетическое исследование методом FISH или полимеразной цепной реакции. Роль позитронно-эмиссионной томографии при данной патологии спорна и имеет несущественное клиническое значение, что обусловлено индолентными свойствами заболевания . Чаще всего сложностью при диагностировании MALT-лимфомы желудка является ее дифференциальная диагностика с H. pylori- ассоциированным гастритом. Клеточный состав экстранодальной лимфомы маргинальной зоны имеет разнообразный опухолевый субстрат. Он представлен центроцитоподобными клетками маргинальной зоны, моноцитоидными В-лимфоцитами, малыми лимфоцитами и плазматическими клетками. Важным элементом, характерным для MALT-лимфомы желудка, но менее многочисленным (не более 10%), являются клетки, похожие на центробласты или иммунобласты. Экстранодальная лимфома маргинальной зоны также способна претерпевать крупноклеточную трансформацию, когда центробласты или иммунобласты начинают преобладать в клеточном составе. В этом случае диагноз следует формулировать как «диффузная В-крупноклеточная лимфома», а не как «агрессивная MALT-лимфома» и применять совершенно другие подходы к лечению . Специфичных иммуногистохимических маркеров при данном варианте лимфомы не выявлено, так как типичный фенотип опухолевой клетки при неходжкинских лимфомах маргинальной зоны представлен следующим образом: отмечается реакция только с общими маркерами В-лимфоцитов - CD20, CD43, CD79 (табл. 2).

Таблица 2. Иммунофенотипические характеристики В-клеточных лимфом

Тип лимфом	CD5	CD10	CD23	CD43
MALT-лимфома	−	−	−	+
Лимфома из малых лимфоцитов	+	−	+	+
Фолликулярная лимфома	−	+	−/+	−
Лимфома из клеток мантийной зоны	+	−/+	−	+

Реакция с антителами к CD5, CD10 и CD23 обычно отрицательная, что позволяет проводить дифференциальную диагностику с лимфомами из малых лимфоцитов, из клеток мантии и с фолликулярными лимфомами .

Определение стадий MALT-лимфомы желудка основывается на системе, разработанной Международной группой исследования экстранодальных лимфом (International Extranodal Lymphoma Study Group - IELSG) специально для лимфом желудочно-кишечного тракта .

Согласно этой классификации выделяют 3 стадии заболевания:

I стадия - процесс локализуется в желудочно-кишечном тракте:

I1 стадия - ограничен слизистым слоем с/без подслизистого слоя;

I2 стадия - переходит на мышечный слой, субсерозный и/или серозный слой;

II стадия - в процесс, кроме желудка, вовлекаются абдоминальные лимфоузлы и соседние органы:

II1 стадия - вовлечены парагастральные лимфоузлы;

II2 стадия - вовлечены отдаленные лимфоузлы (мезентериальные, парааортальные, паракавальные, малого таза, подвздошные);

III стадия - пенетрация в соседние органы и ткани;
IV стадия - диффузное или диссеминированное поражение одного или нескольких экстралимфатических органов или поражение желудочно-кишечного тракта с вовлечением наддиафрагмальных лимфоузлов.

Доказательством ведущей роли H. pylori в этиопатогенезе MALT-лимфомы желудка является ее регрессия у 70–80% больных под влиянием антихеликобактерной, иными словами эрадикационной, терапии производными нитрофурана (фуразолидон), препаратами для лечения протозойных инфекций (метронидазол), антибиотиками широкого спектра (кларитромицин, азитромицин, рокситромицин, амоксициллин, тетрациклин), блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов (ранитидин) или сходными по действию с ними лекарствами, подавляющими секрецию, коллоидным субцитратом висмута. MALT-лимфома желудка, таким образом, представляется единственной из неходжкинских злокачественных лимфом, регрессия которых принципиально возможна и без специального противоопухолевого лечения цитостатиками. Однако эрадикационной терапии все же не поддаются 20–30% больных MALT-лимфомой желудка, которым тогда показаны хирургическое вмешательство, лучевая терапия (если они выполнимы) или терапия цитостатиками вследствие опасности перехода в агрессивные формы заболевания. Приблизительно в 10% случаев MALT-лимфома желудка развивается при отсутствии H. pylori .

Таким образом, в течение последних лет представления о злокачественных лимфомах в целом и MALT-лимфомах в частности претерпели существенные изменения. Установились общие представления о закономерностях патогенеза этой гетерогенной группы опухолей, сформулированы принципы новой классификации лимфоидных неоплазий, определены важные положения о критериях диагностики, факторах прогноза и принципах лечения каждой нозологической формы. MALT-лимфомы, по мнению большинства исследователей, представляют собой четко очерченную группу лимфоидных опухолей, имеющих специфическую морфологическую картину и изученные недостаточно клинические черты, но их необходимо учитывать для выработки оптимальных программ лечения.

Список использованной литературы

1. Johnson R.M., Brown E.J. (2000) Cell-mediated immunity in host defense against infectious diseases. Principles and Practice of Infectious Disease. 5 th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone: 131–134.

2 . Greer J.P., Macon W.R., McCurley T.L. (1999) Non-Hodgkin lymphoma. Wintrobe’s Clinical Hematology. 10 th ed. Baltimore, Md: Lippincott, Williams & Wilkins: 2471–2473.

3 . Bufo P. (1999) Academic lesson. The MALTomas.

4. Santacroce L. (1997) Academic lesson. Anatomy, physiology and surgical pathophysiology of the MALT.

5 . De Vita V., Hellman S., Rosenberg S. (2008) Cancer. Principles and Practice of Oncology. Philadelphia: 2098–2143.

6. Ming-Quing Du. (2007) MALT lymphoma: recent advances in aetiology and molecular genetics. J. Clin. Exp. Hematopathol., 47: 31–42.

7. Farinha P., Gascoyne R. (2005) Molecular pathogenesis of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. J. Clin. Oncol., 23: 6370–6378.

8. Morgner A., Schmelz R., Christian Thiede C. et al. (2007) Therapy of gastric mucosa associated lymphoid tissue lymphoma. World J. Gastroenterol., 13(26): 3554–356.

9 . Zucca E., Dreyling M. (2010) Gastric marginal zone lymphoma of MALT type: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol., 21: 175–176.

10 . Hoffmann M., Kletter K., Becherer A. et al. (2003) 18 F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography (18F-FDG-PET) for staging and follow-up of marginal zone B-cell lymphoma. Oncology, 64: 336–340.

11. Jaffe E., Harris N., Stein H. et al. (2001) World Health Organisation classification of tumours: Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press: 157–160.

12 . Hyung Soon Park, Yu Jin Kim, Woo Ick Yang et al. (2010) Treatment outcome of localized Helicobacter pylori- negative low-grade gastric MALT lymphoma. World J. Gastroenterol., 16(17): 2158–2162.

13 . Cohen S., Petryk M., Varma M. (2006) Non-Hodgkin’s lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. The Oncologist, 11: 1100–1117.

14 . Rohatiner A., d’Amore F., Coiffier B. et al. (1994) Report on a workshop convened to discuss the pathological and staging classifications of gastrointestinal tract lymphoma. Ann. Oncol., 5: 397–400.

15 . Psyrril A., Papageorgiou S., Economopoulos T. (2008) Primary extranodal lymphomas of stomach: clinical presentation, diagnostic pitfalls and management. Ann. Oncol., 19: 1992–1999.

MALT-лімфома: причини виникнення, патогенез, класифікація, клінічна картина

І.А. Крячок, К.О. Ульянченко, Т.В. Каднікова, І.Б. Титоренко, О.М. Алексик, А.В. Мартинчик, К.С. Філоненко, Є.В. Кущевий, О.І. Новосад, Т.В. Скрипець, Я.В. Пастушенко, М.В. Іномістова

Національний інститут раку, Київ

Резюме. Екстранодальна лімфома маргінальної зони, що виникає з лімфоїдної тканини, асоційованої зі слизовими оболонками (MALT), характеризується особливими патогенетичними, гістологічними та клінічними ознаками. Окремо наведено важливі критерії діагностики MALT-лімфоми, фактори прогнозу та особливості лікування пацієнтів з цією нозологічною формою.

Ключові слова: екстранодальна лімфома маргінальної зони, асоційована зі слизовими оболонками (MALT), первинна лімфома шлунка, інфекція шлунка, асоційована з Helicobacter pylori, шкала Wotherspoon, транслокація t(11; 18).

MALT-lymphoma: etiology, pathogenesis, classification, clinical issues

I.A. Kriachok, K.O. Ulyanchenko, T.V. Kadnikova, I.B. Tytorenko, O.M. Aleksik, A.V. Martynchyk, K.S. Filonenko, E.V. Kushchevyi, O.I. Novosad, T.V. Skrypets, I.V. Pastushenko, M.V. Inomistova

National Cancer Institute, Kyiv

Summary. Extranodal marginal zone lymphoma or mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) is the most common form of marginal zone lymphoma, which occurs outside the lymph nodes. This type of lymphoma characterized by special pathogenetic, histological and clinical signs. Also, the diagnosis, prognostic factors, and treatment options of marginal zone lymphoma are established.

Key words: extranodal marginal zone lymphoma (MALT), Helicobacter pylori-associated primary gastric lymphoma, scale of Wotherspoon, translocation t(11;18).

Адрес:
Ульянченко Екатерина Олеговна
03022, Киев, ул. Ломоносова, 33/43
Национальный институт рака,
E-mail: [email protected]

Среди всех злокачественных новообразований лимфома желудка встречается очень редко, составляя всего 1-3% от их числа, характеризуется медленным ростом и меньшей агрессивностью, чем раковые опухоли.

Отличие лимфомы от рака желудка в том, что это такая опухоль, что растет не из эпителия слизистой оболочки, а из клеток лимфоидной ткани, расположенной в толще самой желудочной стенки. Эта ткань представлена лимфатическими узлами и сосудами, которые находятся повсеместно и выполняют защитную функцию.

Не все лимфомы безобидны, некоторые их виды отличаются быстрым ростом и распространением метастазов. Поэтому очень важны раннее выявление и своевременное лечение патологии.

По международной классификации болезней МКБ 10 лимфома внутренних органов имеет код С85.7, в отличие от рака желудка, у которого общий код С16.

В патогенезе лимфомы ведущую роль играет безудержное деление клеток лимфоцитов, которые не успевают вызревать и приобретают атипичные злокачественные свойства. Их скопления образуют утолщения в стенке желудка, вызывая нарушение перистальтики, секреторной функции, болевые ощущения. Это и есть то, что называют лимфоидной инфильтрацией желудка. Часть лимфоцитов отделяется от инфильтрата, по лимфатическим сосудам попадает в лимфоузлы и внутренние органы, образуя метастазы.

Точная причина лимфомы, как и других злокачественных опухолей, не установлена. Однако многолетняя практика дает основание выделить факторы, играющие большую роль в развитии заболевания:

Инфицирование желудка хеликобактером пилори – он выявляется у 95% больных.
Ослабление иммунной системы – после тяжелых заболеваний, лучевой терапии, химиотерапии, у ВИЧ-инфицированных.
Аутоиммунные заболевания — ревматоидный артрит, волчанка, болезнь Крона, язвенный колит, псориаз и многие другие.
Длительный прием иммунодепрессантов (при лечении аллергии, аутоиммунных нарушений, после пересадки органов).
Воздействие токсических веществ — медикаментов, промышленных факторов, алкоголя, табачного дыма.
Влияние неблагоприятной экологической обстановки – химические выбросы, загазованность, радиационный фон.
Наследственная предрасположенность.

У мужчин заболевание диагностируется в 3 раза чаще, в большинстве случаев в возрасте после 50 лет.

Виды, формы и стадии развития лимфомы

В зависимости от клеточного состава и степени злокачественности выделяют несколько видов опухоли:

мальт-лимфома;
бета-клеточная;
псевдолимфома.

Мальт-лимфома желудка

Мальтома или мальт-лимфома развивается в желудке из лимфоидной ткани, расположенной в слизистой оболочке. MALT (mucosa associated lymphoid tissue) в переводе с английского означает лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой.

Такая опухоль образует множество фолликулярных разрастаний в толщине слизистой оболочки. Чаще всего она низкой злокачественности, но бывают и агрессивные формы, прорастающие до мышечного слоя желудка.

Бета-клеточная лимфома

Высоко злокачественная форма опухоли, рано дающая метастазы в лимфатические узлы, внутренние органы. Часто образуется в результате трансформации MALT-формы при отсутствии лечения.

Псевдолимфома

Является пограничной опухолью между доброкачественной и злокачественной. Представляет собой лимфоидную инфильтрацию стенки желудка без распространения за его пределы, но может перерастать в злокачественную форму. Многие ее рассматривают как начальную стадию агрессивных лимфом.

Выделяют 4 клинических стадии развития заболевания:

Симптомы лимфомы желудка

Заболевание не имеет никаких специфических симптомов. Так же, как и при раке желудка, характерен длительный скрытый период, когда периодически возникают проявления, характерные для гастрита, язвенной болезни: боли в эпигастрии после еды, тошнота, изжога.

Когда опухоль достигает больших размеров, появляются метастазы, характерны такие симптомы:

постоянные ноющие боли в животе;
чувство тяжести и переполнения в желудке;
отрыжка, рвота после еды;
снижение аппетита, быстрая потеря веса;
отвращение к пище, особенно к мясным блюдам;
бледность кожи, общая слабость, вялость;
потливость, особенно в ночное время;
повышение температуры тела.

Возможны желудочные кровотечения, если опухоль прорастает в подслизистый и мышечный слои, разрушает сосуды. При этом может быть примесь крови в рвотных массах, или они могут напоминать по виду кофейную гущу. Другим проявлением внутреннего кровотечения в просвет желудка является черный дегтеобразный стул. Перечисленные признаки возникают уже в запущенной форме болезни, когда нарушено пищеварение и имеются симптомы общей интоксикации.

Диагностика лимфомы желудка

Малейшее неблагополучие со стороны желудка является показанием к дополнительному обследованию, для этого назначают:

рентгеноскопию с бариевым контрастом, на которой видны изменения просвета, инфильтрация и ригидность стенки, нарушение перистальтики;
фиброгастродуоденоскопию – осмотр видеозондом изнутри с возможностью обнаружить в желудке лимфоидные фолликулы, инфильтрацию стенки, сделать фото патологического участка, взять образец ткани на гистологию, материал для микробиологического исследования на хеликобактер;
ультразвуковое исследование – эндосонография с введением датчика аппарата через зонд в желудок, позволяет определить глубину распространения инфильтрата в стенке желудка и за его пределами;
томографические исследования (компьютерная, магнитно-резонансная, позитронно-эмиссионная томография) – для определения распространенности опухолевого процесса на окружающие желудок ткани и органы.

В обязательном порядке проводят лабораторное исследование. Кроме общеклинических и биохимических анализов проводят современные иммунологические пробы, тесты на наличие специфических онкомаркеров.

Способы лечения лимфомы желудка

В онкологии соблюдается принцип комбинированного лечения злокачественных опухолей, и лимфома желудка не является исключением. Лечебная программа включает:

Комплексную антихеликобактерную терапию.
Химиотерапию.
Радиотерапию.
Хирургическое удаление опухоли.

Антихеликобактерная терапия назначается, когда фолликулы не выходят за пределы слизистой оболочки, а степень злокачественности не высокая, и не выявлены метастазы. Назначают комбинации из 3-4 препаратов по специальным схемам, которые включают антибиотик широкого спектра действия, Метронидазол, антацидные препараты. Как правило, так лечат псевдолимфомы.

Химиотерапевтическое лечение назначается в случае, если не эффективен антихеликобактерный курс, а также во всех других случаях заболевания, начиная со 2-й стадии. Проводят обычно 2 курса: неадьювантный – перед операцией для уменьшения роста опухоли, и адьювантный – после оперативного лечения для воздействия на возможно оставшиеся в тканях атипичные лимфоидные клетки. Схемы химиотерапевтических препаратов подбирают индивидуально для каждого больного.

Радиотерапия назначается в комбинации с химиотерапией при высоко злокачественных формах. Она может проводиться как до операции, так и после нее. Применяется также новая методика интраоперационного облучения (IntraBeam), когда наконечник-облучатель оставляют на некоторое время в ране после удаления опухоли для абластики (уничтожения оставшихся лимфомных клеток).

Хирургическое лечение показано во всех случаях лимфом, объем операции зависит от стадии – от резекции желудка до полного его удаления. Исключение составляет небольшая псевдолимфома, поддающаяся консервативному лечению.

Полезное видео

Что важно знать о заболевании можно узнать из этого видео.

Особенности питания при лимфоме желудка

Специфика диеты при лимфоме заключается в том, что она должна способствовать восстановлению защитных сил организма, повышению иммунитета, с учетом химиотерапии и лучевого лечения. В то же время пища не должна раздражать и перегружать желудок, не нарушать процесс пищеварения.

Следует исключить из рациона животные жиры, острые, копченые, консервированные, жареные блюда, газированные напитки, алкоголь. Рекомендованы белые сорта мяса в отварном виде, молочные продукты, крупяные каши, яйца, все морепродукты, свежие и тушеные овощи, зелень, фрукты и ягоды, соки, мед и другие продукты пчеловодства.